甚麼是影響腎細胞癌患者預後的基因突變？

　　直到新一代的測序技術出現，我們才瞭解到腎細胞癌在體細胞遺傳學上的改變。通過對遺傳性腎細胞癌進行連鎖分析後發現了VHL基因突變，後者許多年來一直是這類腫瘤的遺傳學研究焦點。VHL基因位於染色體3p，是一種抑癌基因，在遺傳性透明細胞性腎細胞癌中廣泛發生突變，通常是以散在的形式出現。既往的研究評估了VHL突變狀態和患者臨床預後之間可能存在的聯繫，但是遺憾的是並沒有發現兩者之間存在清晰穩定的聯繫。最近關於腫瘤測序的研究顯示了除了VHL基因突變以外，在透明細胞性腎細胞癌患者中還存在著數種反覆發生的基因突變，包括位於3p位點的基因突變。PBRM1就是其中之一，在40％的透明細胞腎細胞癌患者中會出現PBRM1的截短突變（truncatingmutation）。PBRM1編碼Baf180蛋白，後者與轉錄器中SWI/WNF染色質重塑複合物的亞單位相關。同樣位於3p的BAP1在15％的透明細胞性腎細胞癌患者中發生突變，它編碼的蛋白與脫泛素相關，後者是泛素介導的蛋白質水解旁路（UMPP）的一部分，該旁路具有包括VHL在內的135個基因。編碼UMPP的基因與缺氧誘導因子過度表達相關，甚至在缺乏VHL基因突變的情況下也是如此。
　　有趣的是，PBRM1突變和BAP1突變經常是互相排斥的，這提示需要進一步調查基因分裂所具有的臨床意義。由此Payal
　　Kapur和他的同事在他們最初關於BAP1缺失相關的研究基礎上進行了更深入的研究――確定具有PBRM1突變或BAP1突變或兩者兼具的透明細胞腎細胞癌患者的臨床特徵。這項工作是新一代測序技術時代到來的代表工作，可以探究在腎細胞癌患者中基因學變化和患者臨床結局的相關性。在研究中，研究者們採用來自德州大學西南醫學中心（UTSW）的患者數據建立了一個局部數據庫，然後應用癌症基因組圖譜計劃（TCGA）所公佈的公共數據庫中的患者數據組成驗證隊列以驗證他們的研究結果。研究結果顯示與PBRM1突變的腫瘤患者相比，BAP1突變的腫瘤患者更容易出現侵襲性病變和表現不良的病理學特徵，從而導致患者整體生存期的顯著不同。比較BAP1突變腫瘤的患者和PBRM1突變的腫瘤患者的生存期的風險比（HR）發現，在兩組隊列中HR是完全相同的，UTSW隊列HR為2.7（95％可信區間0.99至7.6），TCGA隊列為2.8（95％可信區間1.4至5.9）。此外，BAP1突變的腫瘤和PBRM1突變的腫瘤表現出非重疊生物學的獨特的基因表達特徵。雖然PBRM1和BAP1突變狀態作為腎細胞癌的生物標記不能立刻用於常規臨床實踐，這些發現仍是極具臨床價值。
　　其次，確定這些突變在接受系統性治療（如VEGF和mTOR抑制劑等靶向治療）的患者中的預測價值是很重要的。腎細胞癌的獨特遺傳特徵或許能提示疾病對於靶向治療的反應如何。美國FDA在2012年批准了7項治療。但是是否選擇這些治療並不單單侷限於患者的遺傳學特徵，而是根據患者是否符合關鍵3期臨床研究的入組標準、患者選擇權、治療可能存在的毒性反應和費用問題。此外，如果證實BAP1和PBRM1突變是透明細胞腎細胞癌發生癌變的早期事件，普遍存在於患者的腫瘤中，最近提出的一個關於腫瘤異質性突變狀態使得利用突變狀態作為生物標記的專注度減低。
　　從現有的數據中我們能夠選擇其他有用的分類來挑選出適合透明細胞腎細胞癌的新的候選基因。在編碼兩個甲基轉移酶SETD2和MLL2和兩個脫甲基酶UTX(KDM6A)和JARID1C(KDM5C)的基因中突變較少見，這或許能定義其他具有不同生物學特徵和結局的分子亞型。一項潛在的分類方案能包含某一特定旁路中存在或缺乏的突變。如前所述，UMPP組中存在數個在蛋白酶體系統編碼或降解蛋白。最近的一個研究測試了UMPP基因並發現在98名透明細胞腎細胞癌患者中有48人在UMPP旁路中存在非沉默體細胞突變，這提示透明細胞腎細胞癌患者能分成UMPP突變或非UMPP突變。
　　總之，該研究設計良好，能幫助更好的理解在腎細胞癌患者中通過外顯子測序得到的數據，以及這些資料在臨床上的應用。通過對上述數據的認識和理解，在未來，我們希望能進一步改善靶向治療的效果以及改善生物標記在臨床決策中的作用。