甚麼是胰腺實性假乳頭狀瘤？

　　胰腺實性假乳頭狀瘤( solid pseudopapillary tumor of pancreas, SPT)是一種獨特的腫瘤實體，是一類少見的潛在低度惡性的胰腺腫瘤,僅佔胰腺腫瘤的0.17％～2.7％。該疾病無特異性臨床表現，多在影像學檢查中發現，就診時瘤體往往較大。SPT具有明確的病理形態特徵及多樣表達的免疫組化特性。手術切除是最直接有效的治療手段，術後預後較好。國內報道相對較少，可能與對SPT認識不足有關，對此綜述如下。
　　1、命名
　　SPT是一種較少見的胰腺腫瘤。1959 年由Frantz首先報道，國內外學者根據其特徵性的實性、囊性及假乳頭狀結構的病理形態, 曾冠以多種不同的診斷名稱, 如胰腺實性囊性腫瘤(solid cystic tumor)、胰腺乳頭狀囊性腫瘤(papillary cystictumor)、胰腺實性乳頭狀上皮性腫瘤(solid and papillary epithelial neoplasms)、Frantz 瘤（Frantz neoplasm）等。1996 年WHO 將之統一命名為“實性假乳頭狀腫瘤”(solid pseudopapillary tumor,SPT)，定義為由形態比較一致的細胞形成實性巢狀和假乳頭結構的上皮性腫瘤, 常伴有出血及囊性變,並重新分類為一種不明起源的病變, 直到最近這種腫瘤的組織學和生物學行為仍不清楚。對於其良惡性的判定, WHO將SPT分類為交界性惡性潛能的腫瘤。與1996年WHO定義不同的是,自2000年起WHO將SPT劃出了胰腺囊性腫瘤的範疇,單獨歸為一類胰腺特殊腫瘤。
　　2、組織學起源
　　目前SPT 的組織學起源仍有爭議, 但總結包括四類: 導管細胞起源、腺泡細胞起源、內分泌細胞起源和多能幹細胞起源。多數學者認為SPT起源於胰腺組織, 但隨著對SPT免疫組化研究的深入, 發現該腫瘤有多向表達的情況，即胰腺內分泌、外分泌和局灶性上皮的表達，提示SPT極有可能起源於胰腺胚胎多能幹細胞。Chen等報道在SPT腫瘤細胞內發現了黑色素顆粒。他們認為有黑色素沉著的外周神經鞘瘤和黑色素瘤等都由神經嵴分化而來，故推測SPT可能起源於神經嵴。另有理論認為SPT起源於生殖嵴，其理由是SPT主要發生在青春期和生育期女性，其發生可能與性激素有關。在生育期，黃體酮水平的升高刺激了腫瘤的生長，在月經週期中激素水平的升降可以合理地解釋SPT中大片的出血壞死灶。繆飛等報道的11 例SPT病人中，免疫組化檢測表明，神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE) 和嗜鉻顆粒蛋白(Chromogranin,CgA)呈陽性的表達分別較α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin,α1-AT)和α1-抗糜蛋白酶(α1-antichymotrypsin, α1-ACT)的表達為低, 提示該腫瘤胰源性的可能性遠較神經內分泌細胞來源的可能性要大。Kosmah等的研究表明: SPT 有複雜的免疫表型, 而這些表型同胰腺的任何一種細胞表型都不一致，所以認為SPT 胰腺起源的可能性不大，Morales在對1例SPT為妊娠婦女的報道中發現, 其腫瘤的生長速度較快, 可能與懷孕後體內的孕酮含量較高有關。從對組織起源的不同假設可以看出, SPT 起源於幹細胞的可能性更大。
　　儘管鮮明的病理形態特徵及多樣表達的免疫組化特性使SPT的診斷並不困難，但對於該腫瘤的組織起源及發病機制等尚不明確，形態學看似良性，仍可發生轉移，現有的形態學及生物學行為資料尚不能對其惡性行為進行預測，仍有待進一步研究。
　　3、病理學特徵
　　3.1 大體、SPT可以發生於胰腺的任何部位, 但多見於胰頭和胰尾。大體標本可見腫瘤呈圓形或橢圓形, 直徑8～20cm，呈外生性、膨脹性生長, 包膜完整, 與周圍組織界限清楚, 少數包膜不完整, 有向周圍組織浸潤的跡象，故良性SPT被認為是一種具有惡性潛能的腫瘤。大體標本切面呈分葉狀, 淺棕色, 囊實性。
　　3.2 鏡檢、SPT組織病理學表現與其他胰腺腫瘤不同, 體積較小腫瘤為實性, 體積較大腫瘤常具特異性的假乳頭狀結構。病理診斷主要依靠典型的光鏡下表現。光鏡最主要的特徵為實性結構和乳頭狀結構，以及由於腫瘤的蛻變和出血而形成的囊性結構。瘤細胞大小一致, 排列成實性片塊，伴有不同程度硬化。變性壞死區因細胞解離而形成假乳頭和小囊。嗜酸性的腫瘤細胞圍繞纖維血管蒂排列形成假乳頭狀結構。目前, 多數學者認為假乳頭區是由腫瘤實性區逐漸退變所造成的。退變初期, 細胞間的相互粘附力下降，部分遠離血管的細胞開始脫落，最後僅剩血管周圍的一層或幾層細胞圍繞，而形成假乳頭狀結構。從實性區到假乳頭區實際上是漸進性退變的過程。囊性區實質上為腫瘤退變脫落形成，可伴瘤內出血、壞死、囊性變、泡沫細胞聚集和膽固醇性肉芽腫的形成。
　　3.3 免疫組織化學、vimentin、α1-AT和α1-ACT多呈現瀰漫陽性，NSE、Syn、S-100和CgA可表現為(+)/(-)，CA199和CEA一般均表達陰性，ER、PR和CK(+)/(-)，其中α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）和波形蛋白(vimentin)染色陽性則更支持此病的診斷。
　　3.4 細針穿刺、塗片內腫瘤細胞為具有特徵性的分支狀、乳頭狀排列的細胞團，具有明確的血管軸心，被覆一層或多層形態一致的細胞, 核圓形、卵圓形。染色質顆粒狀或點彩狀，常伴核溝及小核仁。胞質嗜酸性顆粒狀，邊界不清。還有一些散落細胞，常為裸核，胞質碎裂。塗片背景尚乾淨，有時可見泡沫細胞、砂礫體及出血，偶見大的嗜酸性小滴。
　　上述各類病理學特徵主要顯示了SPT呈良性生長的特點，而Laura等報道的2例具有侵襲性的SPT中，病理特徵則較為特殊，病人分別在診斷後6個月和16個月死亡，其病理表現如下：①瀰漫性的生長方式伴有廣泛的腫瘤壞死灶；②核分裂象多見；③存在未分化的組分，如肉瘤樣癌的成分。當SPT中出現這些特徵時應引起醫生注意，因其在一定程度上可作為不良預後的提示。SPT儘管包膜完好, 但也可見少許浸潤周圍胰腺組織。有趣的是, 在腫瘤中還可見到腫瘤組織與正常胰腺組織相交叉，但無間質反應的現象。表現為胰腺腺泡及胰島嵌入腫瘤邊緣實質, 而腫瘤巢也呈島狀陷入正常胰腺組織中。真正的血管瘤栓少見, 也可直接浸潤神經及周圍組織深部。以上為該腫瘤的惡性指標，一旦出現，即可診斷胰腺實性假乳頭狀癌。
　　4、臨床表現
　　SPT好發於年輕女性，平均年齡23.9 歲,男女發病比例約1:22。最初報道多發於黑人女性，但隨著病例數的增多, 特別是非黑人病例數的增多, 該特點已不再被提及。SPT是潛在低度惡性腫瘤, 生長緩慢, 無特異性的臨床表現。大部分病人無症狀, 以致腫瘤在發現時體積均較大。部分病人僅表現為上腹或側腹部隱痛、脹痛不適, 有夜間加重的情況。當腫瘤增大時可以表現出壓迫症狀, 如胰頭部腫瘤壓迫十二指腸產生腸梗阻症狀, 擠壓胃產生上腹悶脹不適。查體時多能在上腹觸及較大腫塊。由於SPT腫瘤質地較軟, 很少導致膽管或胰管阻塞, 即使腫瘤位於胰頭部也很少出現黃疸。少數病人以腫瘤破裂出血而就診, 部分病人可出現體重下降。Sakagami等報道了1例以急性腹痛就診的21歲女性病人, 入院診斷為急性胰腺炎, 經影像學檢查和手術確診為SPT。因此對於無飲酒史的年輕女性的急性胰腺炎, 應注意SPT的可能性。約15％的病人可以出現肝轉移和腹膜轉移, 多數在初次確診時即可發現, 少數在腫物切除數年後發現。即使出現轉移灶, 病人亦無明顯不適, 通常可帶瘤生存多年。
　　5、診斷
　　SPT無特異性的臨床表現，以及人們對它的認識不足, 早期診斷較困難, 即使對有明顯症狀的病人也有很多誤診情況發生。腹部超聲、CT和MRI及內鏡超聲對疾病的診斷起到了重要作用。Lee等對SPT病人的回顧性分析中描述其超聲表現為: 腫物有完整的包膜, 呈實性或囊實相間, 部分病例腫瘤內部有間隔和鈣化。該疾病CT表現為以下幾點:①腫瘤多有完整包膜, 厚約2～4mm, 包膜內壁光滑, 增強後強化明顯, 與胰腺分界清晰, 邊緣光滑；②腫瘤內有實性和囊性結構，CT平掃實性結構呈低或等密度, 造影后動脈期呈輕度強化, 門靜脈期呈明顯強化, 囊性部分在增強前後均呈低密度。在囊性結構為主或囊實結構比例相仿的腫瘤中, 實性部分呈附壁結節、浮雲徵或囊實部分相間分佈；③CT上即使腫瘤體積較大，也很少出現胰管和膽管梗阻擴張或血管受侵表現，腫瘤周圍組織多為推擠移位。MRI可以顯示邊界清楚的腫物,內見分層現象，T1加權像呈高強度信號，T2加權像為低或不均勻信號。內鏡超聲表現為不規則、厚壁的囊實性腫塊, 並可見高回聲的鈣化環。SPT和某些疾病在影像學特徵上相似，術前定性診斷較困難。近年，術前影像學引導下行細針穿刺細胞學檢查可以進一步提高診斷率。在一項150例SPT病人的回顧性調查中, 術前細針穿刺細胞學檢查的應用使診斷率提高到70％。Pettinato總結50 例病例資料後提出, SPT 術前和術中細針穿刺細胞病理學表現與其他胰腺腫瘤存在明顯差異, 是診斷這種少見胰腺腫瘤的可靠依據。
　　6、鑑別診斷
　　該腫瘤需要與有囊實性表現的胰腺腫瘤如胰腺漿液性囊腺瘤和胰腺黏液性囊腺瘤、無功能性胰島細胞瘤、胰母細胞瘤等相鑑別。胰腺漿液性囊腺瘤或黏液性腺瘤為單房或多房, 可見纖維條索間隔呈放射狀或蜂窩狀排列, CT 平掃時呈低密度, 囊內有分隔, 有時腫瘤壁不均或見結節突入囊內並有囊壁殼狀鈣化, 這些均有別於SPT。無功能性胰島細胞瘤發生於中年以上的人群, 無女性發病傾向, 由於不引起內分泌症狀, 發現時往往瘤體較大, 可表現出腫塊中心壞死囊變出現鈣化, 惡性者肝內可有轉移,這些表現易與SPT 混淆, 有時需手術病理和免疫組化染色予以證實。發生在兒童的SPT 需與胰母細胞瘤鑑別, 後者多在7 歲左右發病, 無性別差異,由於中央壞死, 病理檢查可見囊性成分, 其比SPT更有侵襲性, 常伴有肝臟轉移。當病人為妊娠婦女時, 如果出現頑固性嘔吐, 在排除了甲狀腺疾病、胃食管反流性疾病和膽汁淤積性疾病後, 應著重考慮SPT。因為SPT 腫瘤細胞對黃體酮有一定的反應性, 可能導致妊娠時腫瘤細胞的快速生長。
　　7、治療原則
　　SPT屬於具有惡性潛能的良性腫瘤、交界性腫瘤或低度惡性腫瘤, 生長緩慢，對放、化療均不敏感，手術切除是最有效的方法。腫瘤大小不應作為能否切除的標誌, 即使對於已有侷限性肝轉移或局部復發的病人, 手術切除也可收到很好效果。Klimstra 等報道的病例中, SPT完全切除後, 治癒率可> 95％。Hussan等曾經報道了1例患有SPT的亞洲16歲女孩, 腫瘤位於胰頭部, 約12cm×14cm，同時有12處肝轉移灶; 手術分兩次分別切除原發灶和轉移灶, 術後恢復良好, 隨訪18個月未見異常。相關文獻報道, 有肝轉移的SPT病人, 經過積極手術治療最長存活者可達11年。
　　針對SPT常用的手術方式包括腫瘤剜除、胰腺節段切除、胰體尾切除及胰十二指腸切除術等，根據術中探查情況及術者經驗酌情選用。只要腫瘤被完整切除，預後均良好。腫瘤局部切除術適用於腫瘤包膜完整、位於胰腺表面, 或向外生長形成外生性腫瘤，無侵犯鄰近大血管或臟器，與周圍組織界限清楚、較易剝離，術中冰凍未發現惡性細胞者。沿腫瘤包膜解剖遊離，緊鄰胰腺的腫瘤蒂部或根部應仔細解剖以完整切除，避免腫瘤殘留及損傷胰腺組織。胰腺節段切除術適用於腫瘤大部分位於胰腺實質組織中, 腫瘤鄰近胰管及血管, 剝離時易損傷胰腺及其胰管造成術後併發症者。手術重點在於分離腫瘤顯露胰腺組織後，不沿腫瘤包膜解剖,而行包括腫瘤在內的胰腺節段切除術，即使腫瘤位於頭頸部者也可實施該術式，關閉近端胰頭殘端，遠側胰腺殘端則與空腸行Roux-Y吻合術。腫塊位於胰頭和(或)胰頸部幷包裹胰管，尤其具有侵襲性特徵者可採用胰十二指腸切除術。位於胰體尾者可行聯合脾臟的胰體尾切除術。對於已有肝臟轉移和大血管受侵的病例，積極的手術切除仍可取得良好的效果。鑑於該腫瘤的生物學特點和良好預後，既不能因為腫瘤巨大或侵犯周圍結構而輕易放棄手術，也不能盲目擴大手術範圍。
　　關於淋巴結清掃的問題，多數學者主張適可而止。SPT淋巴結轉移非常少見，文獻已報道的500例SPT中只有5例淋巴結轉移的報道。SPT對化療和放療均不敏感，文獻中相關報道不多，尚缺乏進一步的數據。
　　8、預後
　　SPT預後比較樂觀，經過積極的手術治療，大多數病人可以痊癒。有遠處轉移的病人，在全身情況允許的前提下，行手術治療亦可收到很好的效果。目前報道的SPT病例術後最長存活已達21年並繼續接受隨訪。影響預後的因素尚不明確，Martin等研究表明，局部浸潤、血管或腹膜轉移不能作為總體存活率的預後因素。這些觀點均為回顧性分析研究所得，尚須進一步研究加以明確。