中國肝癌肝移植的臨床實踐指南

       肝移植是被全世界認可的治療終末期肝病的有效手段之一。目前，肝移植在全國範圍內已得到廣泛開展，亟待相關臨床實踐指南來指導全國肝移植工作更規範、有效、安全地開展。
　　中華醫學會器官移植學分會、中華醫學會外科學分會移植學組及中國醫師協會器官移植醫師分會組織專家制訂了《中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2014版）》，重點闡述肝移植受者選擇標準、術前降期治療、受者抗病毒治療、受者免疫抑制劑應用、術後腫瘤復發的防治5部分內容。
　　米蘭標準是肝癌肝移植受者選擇的參考基準，而杭州標準是對米蘭標準局限於腫瘤形態學的巨大突破。肝癌肝移植術前腫瘤降期治療可使不滿足肝癌肝移植受者選擇標準的患者能夠被納人移植標準，獲得肝移植機會。
　　對於乙型病毒性肝炎肝癌肝移植受者行抗病毒治療，有助於降低移植術後乙型病毒性肝炎複發率，提高受者長期生存率。目前主張個體化的低劑量免疫抑制方案以達到最大限度保護移植肝臟功能，同時減輕其毒副作用，減少移植後肝癌復發。
　　肝癌肝移植術後復發的防治可採用手術、TACE、局部消融以及放射免疫、靶向治療、系統性化療等手段，為受者制訂個體化治療方案。
　　據統計中國每年超過30萬人死於肝細胞癌（以下簡稱肝癌），佔全球肝癌死亡人數的一半左右。而肝移植是被全世界認可的治療終末期肝病的有效手段之一。我國自20世紀90年代掀起第2次肝移植熱潮以來，肝移植事業發展迅猛，呈專業化和規模化發展態勢，在移植數量和質量方面已接近或達到西方發達國家水平。
　　截至2014年4月，中國肝移植註冊網站登記肝移植26751例。目前，肝移植在全國範圍內已得到廣泛開展，亟待相關臨床實踐指南來指導全國肝移植工作更規範、安全、有效地開展。
　　中華醫學會器官移植學分會、中華醫學會外科學分會移植學組及中國醫師協會器官移植醫師分會組織專家制訂了《中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2014版）》（以下簡稱“指南”，重點闡述肝移植受者選擇標準、術前降期治療、受者抗病毒治療、受者免疫抑制劑應用、術後腫瘤復發的防治5部分內容。
　　1、循證醫學證據
　　本指南採用的循證醫學證據分級主要參考2001牛津大學循證醫學中心證據分級標準（表1），推薦意見強度主要參考GRADE系統推薦分級等。
　　2、肝癌肝移植受者選擇標準
　　供肝短缺是世界性難題，故應將寶貴的供肝資源優先分配給肝移植的最大獲益者。心臟死亡器官捐獻是中國目前拓展供肝來源的主要方向，而活體肝移植在有豐富移植經驗的醫療單位已成為一項成熟技術[3]。1996年，Mazzaferro等提出米蘭標準後，符合米蘭標準的肝癌肝移植受者獲得了長期生存[4-7]。
　　但米蘭標準對肝癌大小和數目的限制過於嚴格，更重要的是忽略了腫瘤的生物學特性。如果根據米蘭標準，中國大多數肝癌患者將失去肝移植機會。近年來國際上湧現出一些新的肝癌肝移植受者選擇標準，如加州大學舊金山分校（UCSF）標準、Up-to-Seven標準等，這些新標準提出的共同目的是擴大受者人群並取得與米蘭標準相似的移植生存率。
　　2008年，中國提出的杭州標準是國際上率先引入腫瘤生物學特性和病理學特徵的肝移植標準，這是對以往侷限於腫瘤形態學標準的巨大突破。研究結果證實：無論是屍體肝移植還是活體肝移植，符合杭州標準的肝移植受者均獲得滿意的術後生存率[10-15]。
　　近年來，對於肝癌切除術後復發者，如符合肝移植准入標準，多數專家主張行搶救性肝移植；對於肝癌肝移植術後移植物失功能者，再次肝移植應審慎考慮[16-17]。
　　3、肝癌肝移植術前降期治療
　　肝癌肝移植術前腫瘤降期治療是通過一系列治療手段，減輕腫瘤負荷，降低分期，使不滿足肝癌肝移植受者選擇標準的患者能夠被納入移植標準，獲得肝移植機會。降期治療主要適用於不符合現有肝癌肝移植標準，且無門靜脈主幹或下腔靜脈等大血管侵犯、無遠處轉移的肝癌患者[18-21]。
　　降期治療的方法主要有局部消融治療和TACE等。局部消融治療包括RFA、微波消融、冷凍消融和經皮無水乙醇注射等方法。降期治療的療效採用增強CT和MRI檢查結合AFP進行評估，評價指標包括腫瘤大小、數目和AFP水平等。目前有研究結果顯示：多種治療方法的聯合應用可達到更好的降期療效。
　　4、肝癌肝移植受者抗病毒治療
　　中國肝癌肝移植受者90％以上與HBV感染相關。肝移植前HBV載量高以及肝移植後乙型病毒性肝炎（以下簡稱乙肝）復發的受者，肝癌復發的風險增加，因此，對乙肝肝移植受者儘早行抗病毒治療，儘快降低HBV水平，有助於降低肝移植術後乙型肝炎複發率，提高受者長期生存率。
　　HBV載量高的等待肝移植患者應採用恩替卡韋等強效、高耐藥屏障核苷類似物（nucleostideanalogues，NAS）。肝移植術中無肝期應給予乙肝免疫球蛋白（hepatitisBimmunoglobulin，HBIG）。肝移植術後的主要抗病毒治療方案為NAS聯合低劑量HBIG，其中恩替卡韋或替諾福韋的聯合方案能更好地預防移植術後乙肝復發。
　　應用無激素免疫抑制方案可降低移植術後乙肝複發率。此外也有肝移植患者術後接種乙肝疫苗預防乙肝復發的報道，其臨床應用尚有爭議。中國HCV感染患者呈增多趨勢，HCVRNA陽性患者如肝功能Child-Pugh評分≤7分，術前宜進行抗病毒治療，移植術後須經病理檢查確確認丙型病毒性肝炎復發後方可給予抗HCV治療。
　　5、肝癌肝移植受者免疫抑制劑應用
　　鈣調z酸酶抑制劑（calcineurininhibitor，CNI）的應用是肝移植後肝癌復發的獨立危險因素[44]。對於肝癌肝移植受者，腫瘤的復發風險與其侵襲性及機體的免疫功能有關，受者處於強免疫抑制狀態時其免疫監視系統受到破壞，促進腫瘤復發、轉移，而免疫抑制劑量不足則容易誘發排斥反應。
　　如何維持這一平衡，目前尚無定論。肝癌肝移植受者目前尚不建議將免疫抑制劑全線撤除，但主張個體化的低劑量免疫抑制方案。近年來臨床上有糖皮質激素早期撤除、無糖皮質激素及使用具有腫瘤抑制作用的mTOR抑制劑（西羅莫司為代表）的成功應用方案。
　　目前臨床上主要的免疫抑制方案為：（1）他克莫司或環孢素+嗎替麥考酚酯+糖皮質激素；（2）IL-2受體阻滯劑+西羅莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質激素；（3）IL-2受體阻滯劑+嗎替麥考酚酯+他克莫司/西羅莫司。
　　6、肝癌肝移植術後腫瘤復發的防治
　　肝癌肝移植術後5年肝癌複發率可達20.0％~57.8％，故復發、轉移的防治十分重要。肝癌的形態學特徵（大小、數目等）、分期、組織學分級以及生物學特性等應作為術後用藥的重要參考，制訂個體化治療方案。
　　肝癌肝移植術後可能存在針對腫瘤的免疫逃逸，故應給予受者一定療程的術後治療，以期儘可能地減少微小轉移灶，降低術後複發率。選用碘131美妥昔單抗放射免疫治療、索拉非尼治療以及系統性化療（如奧沙利鉑或阿黴素分別與氟尿嘧啶聯合使用），均可為部分受者提供一定的生存獲益。
　　對於肝移植術後肝癌復發轉移者，應用索拉非尼治療，可延長受者生存時間[18，60-62]。肺轉移灶如可切除，首選手術切除。移植肝內復發病灶的局部治療包括手術切除、TACE、局部消融等。有專家提出放療、再次肝移植等可作為治療的選擇。對於晚期患者，可考慮減少或停止免疫抑制劑的使用。