肝移植術後膽道併發症如何處理

　　肝臟移植已經成為治療各種終末期肝病的有效方法，改善了患者生活質量。然而，肝移植術後膽道併發症仍是移植技術中難以處理的一個薄弱環節，被稱為阿基里斯之踵，嚴重影響了肝移植患者的生活質量和長期生存率，已經引起全球肝移植界的密切關注。但膽道併發症發生率各中心報道不同，其主要形成原因較為複雜，診斷及處理方法也值得我們展開進一步探討。
　　一、膽道併發症概況
　　自1963年Starzl施行首例人體原位肝移植術以來，肝移植已成為治療各種終末期肝病的有效手段，隨著肝移植手術技術的日趨成熟，移植例數的逐漸增多，圍手術期處理也逐漸標準化，但是膽道併發症的發生率仍然有5、8～24、5％，平均10％左右，並以術後早期多見，嚴重影響手術的成功和病人的康復。膽道併發症主要包括膽道狹窄、膽漏、膽道結石、膽泥、管型、膽汁瘤、膽道出血及壺腹部功能障礙等，其中膽道狹窄和膽漏最為常見，約佔70％，主要發生在肝移植術後早期、一般與膽道重建技術有關；而晚期的膽道狹窄和梗阻的原因比較複雜，可能與肝動脈閉塞、缺血再灌注損傷、慢性排斥反應等相關。
　　二、膽道併發症形成的原因
　　1、缺血性損傷（包括熱缺血損傷、冷缺血損傷及缺血再灌注損傷）：隨著供肝短缺的矛盾日益突出，無心跳供者（NHBD）作為一種器官來源受到愈來愈多的關注。與腦死亡供者不同，來自NHBD的供肝均不可避免地經歷了一段熱缺血損傷，隨後在已存在熱缺血損傷的供肝將面臨繼後的冷保存缺血損傷。上述經歷冷、熱缺血的膽道，在恢復血流灌注後必然要經受缺血再灌注損傷的打擊。而膽管上皮細胞是保存及再灌注損傷的敏感部位，研究顯示膽管上皮細胞較肝細胞更能抵抗缺血損傷，而耐受再灌注損傷的能力則遠低於肝細胞，原因是再灌注過程中膽管上皮細胞產生的毒性氧自由基是肝細胞的5倍，而作為內源性抗氧化劑的谷胱苷肽含量確較肝細胞少7倍。
　　2、免疫損傷：Logistic迴歸分析表明，在常見的幾個因素中，急性排斥反應是重要的危險因素。排斥反應的靶器官為膽道上皮，可直接造成膽道損傷，繼而膽管狹窄或形成膽結石，這與Turrion等的觀察結果相符；
　　3、肝動脈栓塞（HAT）：膽道的單一血供與肝臟的雙重血供不同，肝外膽道的上部由肝右動脈的分支供血，肝外膽道的下部由胰十二指腸後上動脈供血，而膽道直接血供主要來源於膽道周圍的毛細血管叢（PBVP），所以一旦發生HAT，必然會影響膽管血液供應，導致膽管吻合口癒合不良，最終引起膽漏、膽道狹窄等併發症。Zheng SS等報道肝動脈間斷吻合組（1/102）HAT發生率明顯低於肝動脈連續吻合組（6/96）；
　　4、膽道重建技術：膽道重建一直是肝移植術中最薄弱的環節，早在1976年就被Calne稱之為“阿基里斯的足踝”。膽道重建技術直接影響著肝移植術後膽道併發症的發生，各大移植中心都在不斷地改善吻合方式和吻合技術。目前，膽管對端吻合術仍然是主要術式。從吻合技術角度而言，採用顯微外科吻合技術和適宜的吻合材料至關重要。無論是間斷還是連續吻合技術，都需要外科醫師嫻熟的顯微外科技術作為保障，以保證膽道血供、充分把握對位和馳張。T、Bacchella[8]等通過一組臨床資料回顧分析表明，採用膽管對端連續吻合，術後無一例膽漏發生，膽道併發症明顯減少，而其中壺腹部功能障礙佔62、5％；
　　5、肝臟及膽道灌注保存液：充分有效的膽道灌注沖洗能使膽道在冷保存期間獲得最佳的保護。原因是膽鹽對缺血狀態下的膽管上皮具有毒性作用，其程度是基於膽鹽的濃度和成分；
　　6、感染因素：膽管上皮損傷會引起細菌性、真菌性、病毒性膽管炎。Starzl[等發現膽泥和膽石的發生與感染關係密切，並認為感染也與狹窄有關，可促進狹窄的加重；
　　7、ABO血型不符：肝臟因在免疫學上的特殊性，加之供肝來源的限制，臨床上屢有供受體ABO血型不合的肝移植報道，其中不乏長期存活者。但ABO血型不合者移植術後的膽道及血管併發症發生率增多，可高達56％，主要原因是受體的抗體作用於內皮細胞及膽管上皮細胞的供體抗原，造成上述結構的損害。數據統計表ABO血型不合肝移植術後發生急性排斥反應、肝葉壞死和血管、膽道併發症均較血型相符者多；
　　8、其他：引起肝移植術後膽道併發症的原因眾多且複雜，還有原發性疾病復發，如原發性硬化性膽管炎；藥物損傷等，移植術後抗排、抗病毒及抗生素的應用均可能引起膽管損傷的副作用。
　　三、膽道併發症的診斷
　　肝移植術後膽道併發症主要通過臨床表現、實驗室檢測和影像學檢測進行診斷，術後早期應常規行腹部B超、動態CT及MRCP檢測等影像學檢查，目前世界多個大中心提倡積極的診療模式（aggressive treatment）。
　　1、臨床表現和生物化學檢查：約50％的膽道併發症發生在術後3個月，故肝移植術後早期應嚴密行肝功能監測。若患者出現氨基轉移酶、膽紅素、鹼性磷酸酶和Y一谷氨酰轉肽酶升高等肝功能異常情況，尤其當後三者升高程度與氨基轉移酶升高程度不成比例時，提示有膽道併發症可能，應進一步行影像學檢查，以明確診斷。患者的臨床表現決定於膽道併發症的性質和程度。膽漏發生時，患者可出現腹肌緊張、腹痛、反跳痛等腹膜炎體徵，腹腔引流管內引出膽汁樣液體，嚴重時膽汁可經手術切口或引流管孔口周圍溢出。輕度膽道狹窄在較長時期內可無明顯症狀和體徵，僅在常規膽道造影時發現輕度狹窄或膽管內膜粗糙徵象。中到重度膽道狹窄可出現進行性嚴重肝功能損害和膽管炎的症狀，當伴有肝動脈血栓形成時尤為明顯，甚至移植肝失去功能。
　　2、膽道造影術：膽道造影術是診斷膽道併發症的金標準，能準確顯示膽道管徑大小、形態、分佈、狹窄和膽漏部位。包括ERC、PTC和經T管造影，因狹窄早期常不伴有症狀，尤其對於肝段膽管狹窄者，B超、MRCP診斷較困難，Mount Sinai中心主張早期應用ERC和PTC，可通過ERC和PTC可直接放置支架引流解除狹窄，因PTC為有創性，具有一定的風險，某種程度上ERC更優於PTC，但對於膽腸吻合的患者PTC為首選的診治方式。
　　3、核磁共振膽胰管造影（MRCP）及鍀肝膽閃爍掃描（HBS）：MRCP是最近發展起來的一種檢查手段，無創傷，也不需要造影劑，其診斷價值尤為突出，應用也越來越普及。聯合應用膽道造影術和MRCP可提高診斷準確率，提供膽樹全貌，顯示肝內外膽管有無狹窄、擴張及其部位與程度，為膽泥淤積和膽漏的診斷提供重要依據，對疑有膽道併發症的患者均應進行MRCP檢查。MRCP的特異性和敏感性均接近90％，HBS可提示膽道系統的膽汁淤滯，敏感度和特異度分別為75％和100％，這兩種診斷方法主要的缺陷為不能直接作為治療方法使用。
　　4、超聲檢查、CT掃描：B超對膽道併發症的早期診斷敏感性不高，膽道狹窄患者可有黃疸、瘙癢、轉氨酶升高，但早期常不伴有明顯症狀，診斷首先應基於腹部B超檢查，B超提示膽道明顯擴張後可具有較高的陽性預測值，但敏感性低（38％-66％），進一步確診則可依靠MRCP、HBS檢測，CT掃描對慢性膽道梗阻或膽源性肝膿腫有一定的診斷價值。
　　四、膽道併發症的治療策略
　　膽道系統的併發症一旦出現，早期診斷、早期治療則顯得更為重要。隨著膽道重建方式由早期的膽腸吻合逐漸被膽道端端吻合替代以及內鏡技術的發展，再次手術因其風險高、創傷大，已經退居為二線的治療方法。目前大多數中心採用的主要的治療方式為，首先考慮介入治療（conventional modalities），介入治療不成功或有禁忌症者再考慮手術治療。介入途徑主要包括PTC、ERC及T管途徑，雖然PTC治癒率可能較ERC較高，因其為有創性，導致膽漏、出血等的風險較高，除非適用於膽腸吻合者，一般採用ERC途徑，對於膽漏主要通過放置鼻膽管引流減低膽道壓力促進癒合的方式，膽道狹窄則主要通過放置支架引流、球囊擴張的方式矯正。若膽道感染、膽泥形成反覆發生惡性循環，可導致膽管的進一步狹窄，造成末梢膽管的節段性擴張，呈串珠樣改變，處理則較為困難，球囊擴張及膽道放置支架，均不能解決根本問題，根據我院的經驗，再次肝移植常常是唯一解決問題的方法。
　　1、膽漏的治療
　　膽漏是肝移植術後的一項重要併發症，發生率在2％-21％不等，根據發生部位，可以分為吻合口和非吻合口膽漏，以前者最常見，與外科吻合技術及局部缺血壞死有關，一般發生在術後早期，據報道絕大部分膽漏發生於術後1個月之內，非吻合口膽漏發生在留置T管位置、膽囊管殘端、或是活體肝移植供肝肝斷面等等。多中心報道證實膽漏為術後晚期發生狹窄的獨立危險因素，膽漏因常可引起腹腔感染、膿毒血癥等嚴重併發症，所以一般應在引發嚴重感染之前及時治療。肝移植手術後任何可疑的膽漏跡象（引流液異常、腹腔積液包裹等）均立即行輔助檢查或穿刺予以排除，ERCP被認為是診斷膽漏的金標準，同時也可以提供極好的治療手段，包括乳頭括約肌切開和置入膽道支架大約2-3月，這種方法能夠治癒90％以上的膽漏，較小的膽漏，可以僅僅通過括約肌切開治療。對於ERCP不可行，其他的治療方法包括PTC引流或是外科手術重建。
　　當然，一般不提倡手術治療，根據我們的經驗再次手術很難修復膽漏。香港移植組則提出儘量避免行PTBD，該中心有3人因治療術後膽道狹窄行PTBD，損傷動脈、門脈後導致死亡。日本京都組則提出，在膽腸吻合的患者，首選採用PTBD治療，在檢測引流液AMY高或患者狀況較差者，再行手術治療，如直接修復難度大，可行Roux-en-Y腸段造瘻，並吻合口放置支架引流；在端端吻合的患者，則首選放置支架ERBD引流。但採用內鏡或是放射介入治療缺血性膽漏較為困難，一般需要外科手術重建。
　　2、膽道狹窄的治療
　　膽道狹窄在肝移植術後的發生率約2-12％，活體肝移植較屍體肝移植髮生率高，無心跳供體較腦死亡供體更為普遍。膽道狹窄可以發生在肝移植術後的任何時間段，但以術後5-8月最為高發。根據發生的部位不通，膽道狹窄可被分為吻合口膽道狹窄和非吻合口膽道狹窄。吻合口膽道狹窄多發生在肝移植術後早期，通常與外科技術相關，包括不適合的吻合技術、膽管口徑較小、供受體口徑不匹配、吻合口存在張力、過度使用電刀控制膽道出血、感染以及膽漏。治療吻合口膽道狹窄主要依靠ERCP，其兼具診斷和治療兩方面作用。ERCP過程中，導絲通過狹窄後，通過球囊擴張狹窄部位然後置入塑料支架，通常需要2-3月行ERCP一次以球囊擴張狹窄及更換支架。
　　非吻合口膽道狹窄的發生率大約為0、5％-9、6％。其發生機制是由於膽管異常，根據不同解剖位置、病理變化及嚴重程度，從輕微的、局部粘膜不規則到廣泛瀰漫性膽管狹窄不等。非吻合口膽管狹窄能進一步分為3種類型：大血管病變、微血管病變及免疫原性病變；其中大血管病變型主要來源於肝動脈血供不足如肝動脈栓塞，微血管病變型主要包括過長的冷熱缺血時間，無心跳供與受體再次動脈化導致膽管上皮細胞缺血再灌注損傷，而膽管上皮或血管上皮免疫性損傷主要因為慢性排斥反應、ABO血型不符合、鉅細胞病毒感染、或是原發性硬化性膽管炎復發。繼發於早期肝動脈栓塞引起的非吻合口膽道狹窄通常需要緊急行血管重建或行再次肝移植術，而由晚期肝動脈栓塞或其他原因引起可以通過內鏡治療，具體治療方法與吻合口膽道狹窄相似，主要包括取出膽泥和管型，球囊擴張所有可以通過的狹窄，置入塑料支架並一年中每3-6月換一次，但其成功率低於吻合口膽道狹窄。非吻合口膽道狹窄治療上較為困難，包括移植物失功甚至死亡等更多的併發症和較少的理想治療結果，大約80％的病人需要行再次肝移植術。
　　3、膽道結石、膽泥和管型
　　肝移植術後膽道結石的發生率約3、3-12、3％。移植術後結石和膽泥形成的原因主要可能是狹窄部位機械型梗阻、細菌感染、膽汁逆流以及膽道粘膜炎症。通過ERCP乳頭括約肌切開可以非常成功的移除幾乎所有病例中90-100％的結石或碎片。膽道管型的形成原因主要包括由延長的冷缺血時間、短暫的或進行性的缺血、慢性排斥反應、感染、膽汁淤積以及膽汁環境的變化造成的膽管上皮壞死分解。管型通常發生在肝移植術一年以內，治療方法更具有挑戰性，有時需要多種方法像乳頭括約肌切開、球囊擴張、網籃取出、支架置入、碎石術和PTC等，倘若內鏡治療不成功可能需要外科手術解決，膽道管型綜合徵中大約22％的病人需要行再次肝移植。
　　4、奧迪括約肌功能障礙
　　奧迪括約肌功能障礙在肝移植術後發生率約為5％左右，其發生原因不明，可能與移植手術操作過程中過度遊離膽管壺腹區域神經有關，導致壺腹部鬆弛異常而增加膽管內膽汁壓力，臨床上若表現為膽汁淤積的情況下轉氨酶持續升高可懷疑為奧迪括約肌功能障礙，在沒有吻合口原因導致膽道梗阻的證據情況下，若有留置T管鬆開T管可明顯改善症狀，膽道造影顯示膽總管明顯擴張直徑大於10mm且對比造影劑延遲排洩（大於15min），則可進一步提高診斷的準確性。Thuluvath等報道CMV和其他機會性感染在肝移植術後奧迪括約肌功能障礙的病理學成因上也扮演重要角色。肝膽閃爍掃描術、括約肌或T管測壓法可被用來作為診斷方法。ERCP下內鏡括約肌切開或膽道支架置入是一種常規且通常是成功的治療手段。
　　5、膽汁瘤
　　膽汁瘤是指由於缺血繼發吻合口漏造成肝內或肝旁侷限性膽汁樣液體的聚集，有關肝移植術後膽汁瘤發生率方面的報道性資料較為有限，由於膽汁瘤是一項重要的感染性併發症，故肝移植術後病人出現發熱、腹痛或轉氨酶異常應該考慮是否發生膽汁瘤的可能。膽汁瘤超聲上表現為散在的、圓形低迴聲，而CT上則呈現低密度液體聚集；膽汁瘤與膽樹結構相通的多數可自行消失或者需要內鏡支架置入，不相通的膽汁瘤通常需要使用抗生素和經皮穿刺引流兩者聯合治療。
　　膽道併發症是肝移植術後重要併發症，儘管在過去的幾年發生率已顯著降低，膽道狹窄和膽漏仍然是病死率發生的重要來源，因此，為提高早期干預治療的成功率，探索發現早期、高效的診斷指標和方法顯得至關重要；目前膽道併發症的治療策略主要包括非外科和外科手段，結合國內多家報道及我中心經驗認為：ERCP在治療由於膽石、膽泥和奧迪括約肌功能障礙所致膽道狹窄、膽道梗阻是較為有效的手段，倘若內鏡治療不可行或不成功，則外科手術治療甚至再次移植是必須的。但是，必須指出的是國內肝移植的臨床研究還多侷限於回顧性分析研究，缺少前瞻性研究，這需要國內肝移植工作者進一步努力。在肝移植手術各個環節預防術後併發症的發生，努力提高肝移植患者的長期生存率任重道遠。不僅需要我們及時吸收國外的先進經驗，同時寄希望於我國肝移植醫師能奮勇探索、精益求精，深入開展系統的基礎和臨床研究，使臨床肝移植更好地造福於人類。