肝功能的評估

　　對肝硬化患者肝功能的儲備及預後評估是臨床醫師高度關注的課題。由於肝功能是多方面的, 影響肝硬化患者預後的因素比較複雜, 各種單項指標在判斷肝硬化患者預後方面均有一定的臨床價值, 同時又存在一定的侷限性。因此, 長期以來人們注重利用多項指標進行綜合判別, 即把能體現肝功能損害程度的一些主要指標分成不同等級, 以判斷肝硬化患者的預後。一個好的模型標準應該是指標較少、容易獲得, 且客觀、易於推廣。在循證醫學方法的指導下, 人們通過經驗總結、回顧性研究或前瞻性研究對肝臟功能作出了分級、評分或將肝功能量化。以下將就世界上使用最為廣泛的兩種肝臟功能評估方法進行介紹。
　　1、(Child-Turcotte-Pugh)CTP分級
　　（1）CTP分級的演變
　　1961年Child和他的同事總結了131名肝硬化門靜脈高壓患者或其他門靜脈高壓患者門腔靜脈吻合術後的病死率，將肝硬化患者根據病情的嚴重程度分為輕、中、重組。1964年Child和Turcotte將Child-Turcotte分級作為專著“Surgery and Portal Hypertension”中的一章而發表，當時採用了到目前仍常用的五項指標（白蛋白、腹水、肝性腦病、膽紅素、營養狀況），將肝硬化患者分為A、B、C組。A組患者沒有黃疸、腹水與肝性腦病，白蛋白水平正常，營養狀況較好，可以正常工作；C組患者為晚期肝病患者：有黃疸、腹水、肝性腦病，甚至昏迷，營養狀況較差，白蛋白水平較低；B組介於A組與C組之間。他們還對128名進行了選擇性門腔靜脈分流術後的患者的病死率進行了回顧性研究，其中A、B、C組的病死率分別為0％、9％、53％，即證實了此分級可較好的評價肝功能的儲備。雖然上述的指標的選擇與分級沒有經過實驗證明、統計學證實，但經過40餘年的臨床實踐，Child-Turcotte分級仍得到廣泛的應用。但後來人們逐漸認識導這種分級方法過於籠統且部分指標分級時存在一定的困難：如腹水、肝性腦病、營養狀況均為主觀判斷指標，易受臨床醫生主觀認識的影響；白蛋白、黃疸情況均隨治療而變化，很難有準確的判斷；有時不能將患者的指標恰好歸為一組，而有時一組內不能區分不同患者的病情嚴重程度。
　　1973年，Pugh針對Child-Turcotte的缺陷對其進行了修改，即為Child-Turcotte-Pugh分級（CTP分級）。他用凝血酶原時間（Prothrombin Time,PT）代替了營養狀況這一主觀程度最大的指標，將五項指標按病情的嚴重程度分別計1、2、3分，每位患者的五項分值相加為總分，5~6分為A級，7~9分為B級，10~15分為C級。此後，CTP分級被廣泛應用於肝硬化患者的描述性研究或臨床治療中。
　　（2）CTP分級的優點及其臨床意義
　　CTP分級較Child-Turcotte分級更準確地對肝硬化患者的病情做出劃分,可以評價終末期肝病的肝臟儲備功能。雖然這些指標的選擇與分級沒有經過統計學證實,但40年來CTP 級已經被人們接受並廣泛應用於肝硬化患者,應該說CTP分級的使用對評價終末期肝病患者的肝臟儲備功能是有劃時代的意義。1997年美國器官分配聯合網絡(United Network for Organ Sharing,UNOS)規定的肝移植的標準就是以CTP分級為基礎,分為等級1、等級2A(CTP評分≥10分,有併發症者)、等級2B(CTP 評分≥10分或CTP評分≥7分有併發症者) 、等級3 (CTP評分為7～10分) 。儘管從統計學角度,並非所有指標都是生存的獨立預測因素,但是結合起來,它預測病死率的敏感度為78 ％、特異度為83 ％ ,他們認為CTP分級對於預測肝硬化患者1年的生存率有臨床價值。
　　（3）CTP分級的不足
　　CTP分級雖然較Child-Turcotte分級更為精確，同時也存在不足之處：①CTP分級中使用了腹水、肝性腦病等主觀性指標,使分級隨判斷者的不同而變化較大；②CTP分級仍存在不精確性,對於同一分級內的患者,病情可能差別很大,CTP分級已不能區分病情的輕重；③CTP分級中使用的白蛋白容易受人為等因素的影響,如輸注白蛋白可在短期內提高血清白蛋白的濃度等;凝血酶原時間等因各個國家和地區甚至在同一地區的不同實驗室而差別很大,容易造成分級不統一的情況；④CTP分級狹窄,它把肝病病情限定在5～15 分範圍內,使同一分級內存在很多分值相同的患者,這對判斷病情和臨床選擇治療方案,尤其是從候選名單上篩選肝移植患者造成困難等。
　　2、(Model for End-Stage Liver Disease,終末期肝病模型)MELD評分
　　（1）MELD評分的產生
　　美國Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath等認為,CTP分級在判斷經頸靜脈肝內門腔靜脈分流(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt,TIPS)術後患者生存期方面存在缺陷。為了尋找能更準確判斷上述患者預後的方法,他們選擇了為治療頑固性腹水和預防出血而行TIPS術後的患者,利用Cox比例風險迴歸的統計學方式,確定了能較好預測這些患者3個月生存期的4項實驗室和臨床指標:血清肌酐、膽紅素、凝血酶原時間(PT)的國際標準化比值(International Normalized Ratio,INR)和病因,由這4項指標的迴歸係數組成死亡風險預測公式: R=0.957×ln(肌酐mg/dl)+0.378×ln(膽紅素mg/dl)+1.120×ln(INR)+0.643×病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0,病毒等其他原因肝硬化為1) ,這個公式一開始稱為“Mayo TIPS模型” 。Malinchoc等在與CTP分級對比後指出,在判斷TIPS術後患者生存期方面,Mayo TIPS模型優於CTP分級。Malinchoc等還選取了荷蘭的71例患者驗證了此模型的有效性。2001年, Kamath等[7]為了驗證此模型能否普遍應用於判斷慢性晚期肝病病情,尤其是能否作為指導肝移植的標準,選取了4組獨立病人的資料：肝硬化失代償住院患者、非膽汁淤積性肝硬化門診患者、原發性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)患者和上世紀80年代非選擇性肝硬化患者進行驗證。為了計算方便,他把上述公式稍作了改動,公式的各系數都乘以10,即變為：R=9.6×ln (肌酐mg/dl)+3.8×ln(膽紅素mg/dl)+11.2×ln (INR)+6.4×病因,結果取整數。Kamath首次將此公式稱為“晚期肝病模型”(Model for End-Stage Liver Disease) ,即MELD。
　　（2）MELD評分的優點及臨床應用
　　由於CTP分級具有主觀性和隨意性,而且以此為標準的肝移植供體分配實際上等待時間的長短是關鍵因素，而MELD評分具有很多CTP分級不及的優點,UNOS於2002年2月正式將MELD評分作為成人肝移植的標準，即等級1仍然保留，等級2A、2B和3則以MELD評分為標準，MELD分值高者優先，對於同一MELD分值則以等待時間為準。
　　（3）MELD評分的侷限性
　　雖然MELD分級避免了CTP分級中的很多缺點,但MELD分級本身也存在一些問題,其創造者Kamath等也承認,MELD分級有許多侷限性,需要不斷改進和完善,在其普遍得到應用之前,需要在不同的國家和地區進行驗證。MELD分級主要存在的問題如下。MELD分級中使用的血清肌酐除受肝病本身影響腎臟功能外,還受病人的營養狀況、血容量狀態、利尿劑、非甾體類藥物、是否存在腎臟原發性病變等的影響,另外,感染、不能進食、維生素K 缺乏等,亦可影響PT、膽紅素等指標,這些肝病以外的情況造成的各指標波動將直接影響判斷真實的肝病病情。Kamath指出,為了避免肝外因素造成的血清肌酐波動影響MELD分級的準確性,在利用MELD分級判斷病情時,應在患者血流動力學穩定和充分補液的基礎上使用。如使用血清肌酐清除率代替血清肌酐,將能使MELD分級更準確地反映肝功能變化; INR雖然儘量避免了PT的地區差異性,但如使用變化更小的凝血酶原活性(Prothrombin Activity,PTA)代替INR,可能使MELD 分級具有更好的統一性。雖然統計學分析顯示,肝硬化門脈高壓的併發症如腹水、出血、肝性腦病等對MELD分級的判斷功能無明顯影響,但患者的實際預後是否與理論上的統計學分析相符合,仍需臨床上進一步觀察和驗證。因為任何一個有經驗的肝病專家都認為,以上併發症都對患者的生命造成直接威脅。有的學者認為MELD評分在目前只能當作一種“輔助”判斷肝臟病情的工具,不能單獨使用。Angermayr等對501例擇期TIPS術後肝硬化患者進行了MELD評分和CTP分級,利用Cox比例風險迴歸模型預測術後生存率,發現CTP分級和MELD評分均進入方程且MELD為主要的預測因素,但C統計值表明MELD評分和CTP分級是等價的,它們對術後1個月、3個月和1年的生存期的預測準確性相近,他們認為沒有理論依據要用MELD評分代替已經過40多年實踐檢驗的CTP分級。
　　3、展望
　　無論CTP分級，還是MELD評分，都是對肝病嚴重程度進行了劃分。隨著學者們對肝纖維化研究與認識的提高，隨著診療技術和設備的發展，新的敏感指標的出現，可能CTP分級和MELD評分已經不能滿足我們對病情判斷的需要，我們應該對肝臟功能有更為精確、細緻的評估，才能對肝硬化患者採用及時、最為有效恰當的治療手段。