Q1：發現了SPNs要考慮哪些鑑別診斷？
A1：實性SPNs的鑑別診斷有惡性腫瘤（原發性肺癌如非小細胞癌、小細胞癌、類癌和淋巴瘤，孤立性轉移）、良性病變（如錯構瘤和動靜脈畸形）、感染病變（肉芽腫、球形肺炎、膿腫和膿性栓子）以及非感染性病變（澱粉樣瘤、胸膜下淋巴結、風溼結節、韋格氏肉芽腫病、局灶性瘢痕和肺梗死）等。
非實性SPNs的鑑別診斷有惡性腫瘤如肺腺癌（侵襲前病變、不典型性腺瘤樣增生和原位腺癌）、黑色素瘤/腎細胞癌/胰腺、乳腺以及胃腸道腺癌的肺轉移和淋巴增殖性病變等；良性腫瘤如機化性肺炎、局灶性間質性纖維化和子宮內膜異位症等。
Q2：X線胸片在檢出SPN中有甚麼作用？
A2：雖然微小結節往往都是在CT檢出的，但仍有SPNs是在X線胸片上檢查來的。如果一個結節呈瀰漫性鈣化，肯定是個良性結節，而2年以上穩定的結節目前都是採用CT進行隨訪。雖然在隨訪胸片上可以看到結節沒有變化，但是當患者第一次發現肺內有SPN時的心理壓力是非常大的，醫生和患者家屬都應注意到這一點。
此外，非鈣化結節的大小在數年內都是穩定的，雖然惡變的情況是極少數，但也要注意定期隨訪。因為筆者也見過隨訪7年的穩定結節突然增大情況，顯然這個結節已經確定無疑是肺癌了，手術後病理也證實為肺癌。X線胸片的技術革新對於提高SPNs的檢出敏感性還是很有幫助的，例如X線雙能剪影攝片就是通過計算機軟件程序降低甚至完全去除鎖骨和肋骨的重疊影響，從而明顯提高SPNs的檢出。可惜的是，這種技術因MDCT的價格低廉而在國內的臨床工作中已沒法得到推廣了。
Q3：CT體檢發現5 mm以內的小結節是肺癌嗎？
A3：根據Ginsberg等的報道，275名患者中有115人（約42％）的5 mm以及更小的結節是肺癌。肺癌的可能性與SPN的直徑呈正相關，也就是說小結節的直徑越大，越可能是肺癌，但是微小結節不能排除是肺癌。胸片或CT上發現了小結節，應該找胸部影像學的專科醫生會診，必要的時候還要對病灶重做一個常規MDCT或者高分辨率CT，並對病灶進行靶重建後仔細分析，對於疑難的小結節需要3個月的定期隨訪。
【當然關於小結節的隨訪時間在指南之間和專家之間均有爭議，但目的都是為了患者利益服務】
直徑＜4 mm的微小結節是原發性肺癌的機率＜1％，而直徑為8 mm的小結節是原發性肺癌的機率則上升至10％～20％。隨著MDCT的廣泛應用和肺癌篩查的時興， 1～5 mm微小肺結節的檢出率明顯增高。通過對8項肺癌CT篩查研究的回顧性分析發現SPNs的發病率為8％～51％，而肺癌的發病率為1％～12％，這種差異與各項研究設置的篩查條件、排除條件以及人群的不同有很大的關係。
Q4：邊緣光滑的SPN就是良性的，而有分葉、毛刺的SPN就是肺癌嗎？
A4：其實SPN的邊緣和形態表現在良惡性病變之間是有重疊的，這就是我們放射科醫生常講的“同一個疾病可有不同的表現，同一個表現可以是不同的疾病”（即同病異徵，同徵異病），因而遇到SPN就應該找有經驗的胸部影像學的專科醫生進行會診。
一般來說，良性結節都表現為邊緣光整、表面光滑，而肺癌則呈分葉或不規則、邊緣有毛刺。毛刺的形成繫結節邊緣的癌細胞沿著結節周圍的肺間質生長所致，而結節的分葉則是結節內癌細胞的生長速率不同所致。日光樣或放射狀毛刺高度預示著結節是肺癌，研究顯示毛刺徵象的陽性預測值達到90％。不過，感染或炎症引起的脂性肺炎、局部肺不張、結核球和進行性大塊纖維化也可出現毛刺徵。此外，邊緣光滑的SPN並不能排除惡性腫瘤，因為許多肺轉移瘤和大約20％的原發性肺癌都有光滑的邊緣。
Q5：有鈣化的SPN是良性腫瘤嗎？
A5：鈣化的類型對於SPN的良惡性有很大的幫助作用，10％的肺癌可在CT上檢出鈣化，其不確定的類型包括點狀、偏心性和不定形鈣化。對於鈣化的顯示，CT較X線胸膜要敏感得多。因此平掃CT常採用1～3 mm的薄層和低頻、軟組織或光滑重建算法對結節進行顯示。近年來研究顯示雙能CT可區分鈣化與含碘造影劑，但一項多中心臨床試驗顯示3 mm薄層雙能CT通過140和80 kV兩種電壓下物質的衰減值變化來鑑別良惡性結節並不可靠。
常見的良性鈣化類型有瀰漫性、中心性（牛眼徵）、板層狀和爆米花樣鈣化。肉芽腫性感染呈比較典型的瀰漫性、中心性（牛眼徵）和板層狀鈣化。錯構瘤中的軟骨樣鈣化表現為特徵性的爆米花樣鈣化。不過值得注意的是，來自軟骨肉瘤和骨肉瘤的肺轉移瘤也可表現為上述良性的鈣化類型而被誤認為良性病變。
Q6：SPN出現空洞是良性病變，還是惡性腫瘤？
A6：研究顯示， SPN出現空洞且壁厚＞15 mm，95％都是惡性的，而壁厚＜5 mm的空洞型SPN，92％是良性的。對於空洞壁最厚處介於5～15 mm之間的SPNs，良惡性各半，很明顯，這就是空洞型SPNs的鑑別難點之一，這個時候就應該去尋求有經驗的胸部影像學專科醫生的幫助。
空洞型SPNs既可發生於肺膿腫、感染性肉芽腫、血管炎和肺梗死等感染性或炎性病變，也可發生於原發性肺癌和轉移瘤，特別是具有鱗狀細胞癌特徵的腫瘤。良性的空洞型SPNs典型表現為壁薄而內壁光整，而惡性的則呈壁厚且內壁不光整。SPN內的空泡徵可見於腺癌、淋巴瘤、結節病和機化性肺炎等病變。空泡徵也可見於有空氣支氣管徵的SPN。空氣支氣管徵是指通過吸收（肺不張）、取代（如肺炎）或這兩種方式的共同作用來排空肺泡內氣體形成不含氣的肺實質背景，而病灶內的支氣管充滿氣體，這種徵象提示病變近端的氣道通暢。空氣支氣管徵可見於腺癌、淋巴瘤和感染，但是肺癌（29％）較良性SPN（6％）更常見。筆者碩士研究生階段的MDCT研究亦顯示腺癌最常見的是腫瘤內通暢的分叉狀支氣管徵（即Ⅲ型支氣管徵）,而腫瘤的惡性程度越高，越容易出現SPN相關支氣管的於SPN邊緣截斷或在SPN內變細、變尖，呈錐形改變（即Ⅰ型和Ⅱ型支氣管徵）。
Q7：肺內的非實性SPN是惡性的嗎？
A7：非實性SPN可表現為純的GGO（pGGO）結節，也可表現為部分實性GGO（mGGO）結節，後者顧名思義，它是軟組織密度區內散佈著GGO。研究顯示大約37.6％的pGGO會吸收或是消退，而mGGO則為48.7％。持續性的非實性SPN更趨向於惡性結節，特別是原發性肺癌，但也可以是良性結節（如局灶性間質性纖維化和機會性肺炎）。在Kim等的一項研究中發現75％的持續性pGGO結節是腺癌，6％的為非典型性腺瘤樣增生（Atypical Adenomatous Hyperplasia，AAH）。
本文引言部分已經對非實性SPN做了簡單介紹，所謂非實性SPN就是含有部分磨玻璃樣密度（GGO）成分的結節，這種GGO成分比正常含氣的肺實質密度要高點，而比軟組織密度（如肺血管）又低一點。非實性SPN的形成可能是感染、炎症、出血或腫瘤引起的。典型的炎症性病變在CT上短時間內就出現吸收。在一組肺癌切除的患者為期2.7年的隨訪觀察期中，共發現174個pGGO結節，其中63％的pGGO結節自發性消退了。
對於實性結節，SPN的形態學特徵在鑑別良惡性病變時很有幫助，但是評估含有GGO的非實性SPN卻具有很大的挑戰性，因為以前幾十年研究的CT形態學特徵的臨床經驗突然間都用不上來，需要新的研究成果來補充，因而非實性SPN是近十年來的研究熱點，也取得不少成果。
腺癌約佔肺癌病理類型的一半，它較其它病理類型的非小細胞肺癌（NSCLC）更可能表現為非實性SPN。最新的肺癌病理分類法使用更明確的名詞來描述沿肺泡壁（即附壁生長，Lepidic Growth）生長的程度，它使用侵襲性成分來定義侵襲前病變和侵襲性病變。
侵襲前病變有非典型性腺瘤樣增生（AAH）和原位腺癌（Adenocarcinoma in Situ，AIS），這兩種病理類型均呈附壁生長，而且是純粹的沿肺泡壁生長，但是從細胞水平不能區分。典型的AAH表現為一個直徑小於1 cm的pGGO結節，當然也見過更大的。典型的AIS表現為一個直徑小於3 cm的pGGO結節，它亦呈一種沒有侵襲性的純粹的附壁生長模式。當然，現在有越來越多的人知道以前的腺癌亞型-細支氣管肺泡癌（Bronchioloalveolar Carcinoma，BAC）已停止使用了。
【病理學也象其它的醫學專科一樣：知識日新月異，分型與時俱進，因此各種疾病的病理學分型都隨認識的深入而不斷地改進和更新。】
侵襲性病變有微小侵襲性腺癌（Minimally Invasive Adenocarcinoma，MIA）和侵襲性腺癌。MIA係指直徑小於3 cm、以無壞死的附壁生長腫瘤為主、無淋巴管、血管和胸膜侵犯的腺瘤，在病灶內任何部位的侵襲性成分都不大於5 mm。MIA在MDCT上可表現為GGO結節和mGGO結節。侵襲性腺癌可根據其組織學特點進一步分為附壁生長為主型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型和實體型。比方說，附壁生長為主型腺癌有粘液型和非粘液型。其中，非粘液型附壁生長為主型腺癌最常見，它是指附壁生長的SPN可出現壞死、淋巴管或血管侵襲以及有一個侵襲灶大於5 mm。同樣，AIS和MIA也有粘液型和非粘液型。對於粘液型肺癌，侵襲性粘液腺癌已經取代了原來的粘液型BAC，其典型的MDCT表現為一個實性SPN或者mGGO。
Q8：怎樣才能知道SPN長大了？
A8： SPN是否長大對於鑑別實性SPNs和非實質性SPNs的良惡性非常重要。典型的SPN長大可通過結節的體積倍增時間來計算。SPN通常呈球形，因此結節的體積可用4πr3的球形體積公式來計算。根據公式可知，結節的直徑增大26％其體積就會倍增（即體積增大一倍）。
實性SPN若是惡性腫瘤，其體積倍增時間不到100天（範圍為20～400天）。而那些體積倍增時間小於20天的結節，常常是感染性或炎性病變，這也是臨床上放射科醫生通過CT不能確診SPN為肺癌時常建議患者短期治療後複查的主要原因。對於體積倍增時間大於400天的SPN，一般也是良性的。但是，這種SPN的生長特點不能應用於非實性腺癌（pGGO和mGGO結節），因為有研究顯示它的體積倍增時間需要1346天（約3年8個月）。我們發現，當肺腺癌CT表現為pGGO結節時，其體積倍增時間明顯長於mGGO結節，而mGGO結節的體積倍增時間又明顯長於實性SPN。
對於實性SPNs，一般廣為接受的隨訪時間是2年（這意味著倍增時間大於730天），若2年以上結節仍很穩定則判定為良性病變是很可靠的。但是，小結節由於其直徑改變難以察覺而使體積倍增評估困難，因此，一般考慮小結節2年以上未長大才是良性病變。對於非實性SPN生長的評估侷限在於結節是混合性的，這些結節典型的體積小而邊緣不清，結節的生長是不活躍的，辨識困難。實性SPN的評估只依據結節的大小，而非實性SPN的長大則要考慮到結節增大、密度增高、實性成分的增多或者是實性成分的大小增加，這些結節生長的影像學特徵就提示肺癌的機率升高。SPN的容積評估研究已有很多年，但是對於實性和非實性SPNs生長率的評估準確性仍存爭議。因此，近年來有學者提出來應用MASS測量法聯合結節體積和密度來評估非實性SPNs的生長率。
此外，還有兩種不尋常的肺癌生長模式需要引起警惕。一種是孤立性囊性氣腔壁的增厚，這種增厚可以是實性的，也可以GGO的，都應高度懷疑肺癌的可能性。另一種是SPN的一過性結節縮小，這可能是結節纖維性成分的形成過程中又出現了纖維化的萎陷。後者的出現機率很小，遇到這種情況需要連續的MDCT隨訪來確認結節的長期穩定狀態或是結節消退了。
Q9：增強CT顯示SPN有強化，對判斷結節的良惡性判斷有甚麼幫助？
A9：對於實性SPNs，結節的強化程度可在CT上進行定量評估來鑑別結節的良惡性。增強CT可有助於確定≥5 mm結節的惡性危險程度。SPNs的強化程度與血管供應程度（血管的大小和多少）相關，惡性結節的血管供應程度會明顯上升，增強CT上其強化程度也就更明顯。
惡性SPNs的強化值較平掃時的CT值高20HU以上，一般在20～60HU（中高度強化）之間；而良性SPNs的強化值較平掃CT值之差＜15HU。SPNs的強化＜15HU幾乎都是良性結節，研究發現它的陽性預測值為96％，敏感性為98％，特異性為58％，準確性為77％。值得注意的是，在直徑≤2 cm的SPNs中，應用上述這種SPNs強化模式判別結節的良惡性時要慎重。因為結節越小，良性的可能性越大，結節發生壞死的可能性也越小。此外，有關SPNs的計算機輔助診斷（CAD）軟件一直處於研究階段，研究數據是可喜的，但應用到臨床工作中仍有很長的路要走。
【注意：評估圖像的層厚應該≤3 mm為佳，測量應該在縱隔窗上進行以減少部分容積效應的影響，圓形或卵圓形測量ROI應該置於結節的正中、覆蓋結節橫截面的70％以上，測量時應選取相對球形且密度均勻的區域，要避開脂肪、鈣化、空洞和壞死區。】
Q10：CT 發現肺內結節（如SPN），醫生建議我們做的PET-CT對於良惡性判斷究竟有多大作用？
A10：隨著中國經濟的飛速發展，人民生活越來越富裕，應用18F FDG PET-CT（18氟2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖 PET-CT）檢查腫瘤的應用是越來越廣泛，而PET-CT用來評估實性SPNs的應用也是明顯增多。在《 【一問一答，通俗易懂】十問PET-CT在腫瘤中的應用》一文中，我們已經做過簡單地介紹，PET-CT 通過檢測人體內葡萄糖代謝的示蹤劑-FDG的攝取的多少來鑑別SPNs的良惡性，最常見的半定量方法就是測量肺結節的FDG SUV值。通常，惡性腫瘤的葡萄糖代謝會明顯增高，當SUV值＞2.5時，我們就判定SPNs為肺癌。對於≥1 cm的SPNs，這種SUV閾值鑑別SPNs為惡性腫瘤的敏感性和特異性都有90％。
FDG PET應用於評估實性SPNs時也要將臨床危險因素（如患者的年齡、吸菸史和惡性腫瘤史）和決定臨床處理的影像特徵考慮進去。比方說，通過多次影像隨訪評估實性SPN的患者，其肺癌的可能性約20％，而FDG PET檢查為陰性的，那麼這個實性SPN是肺癌的可能性就降至1％，可行保守治療。同樣是這個患者，其肺癌的可能性約80％，而FDG PET檢查同樣是陰性的，那麼這個實性SPN是肺癌的可能性降至為14％，就需要穿刺活檢或手術切除。由此可見，患者的病史及其肺內結節隨訪資料對FDG PET-CT陰性結果的解讀極其重要，因為PET陽性結果（+）會增加SPN惡性的可能性，自然會提高患者家屬和醫生的警惕性，而PET陰性結果（-）則往往會降低患者家屬和醫生的警覺。
細心的讀者已經注意到了，上面兩段我提到的都是≥1 cm的實性SPNs，下面我再來分享一下非實性SPNs的FDG PET-CT檢查經驗。相比實性SPNs而言，非實性SPNs的惡性pGGO結節和mGGO結節攝取FDG的變化多樣，目前的PET技術用來鑑別結節的良惡性並不可靠。最近的一項研究顯示PET評估非實性SPNs的敏感性為10％，特異性為20％，這明顯低於實性SPNs相應的90％和71％。在這項研究中，10例非實性SPNs高分化腺癌中有9例PET呈假陰性，而5例良性非實性SPNs中有4例呈假陽性。
PET除了在評估非實性SPNs的侷限性，其空間分辨率很有限，這也導致了SPNs直徑＜1 cm時假陰性的增多。目前，臨床上使用的PET評估直徑約7 mm的SPNs還是可行的。假陰性的PET檢查是不常見的，但仍可在肺類癌和肺腺癌時出現。PET評估SPNs的陽性預測值低與炎症或感染形成的假陽性有關。
PET-CT的檢查是幾乎同時獲取PET和CT兩種檢查的結果，同時進行空間匹配患者的功能性和解剖性數據。PET-CT檢查就是在空間上和時間上整合這兩種數據後對SPN進行評估的。在一項PET-CT和動態增強MDCT的對比研究中，PET-CT評估SPNs較動態增強CT更敏感（96％ VS 81％）且更準確（93％ VS 85％）。
