特發性肺動脈高壓患兒的急性肺血管舒張試驗

　　肺動脈高壓是一類以肺動脈壓力和阻力進行性升高為主要特徵的肺血管疾病，最終引起右心功能衰竭甚至死亡[1]。特發性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）是肺動脈高壓的一種，沒有肺動脈高壓相關的基因突變和明確的危險因素接觸史，其病因不明，是兒童肺動脈高壓中最常見的類型之一。
　　近10年來隨著對其發病機制研究的深入，肺動脈高壓的治療獲得了長足的進展。在IPAH的治療中，需要根據患者的病情選用不同的藥物進行治療，而急性肺血管擴張試驗是決定其治療策略的重要環節。目前國外對於確診為IPAH的病例，在選擇治療方案前常規開展急性肺血管擴張試驗，但在國內兒童患者中開展該項試驗的還不多，以下就我院近兩年開展的兒童IPAH的急性肺血管擴張試驗進行分析和總結，探討兒童IPAH急性肺血管擴張試驗的指徵和方法學。
　　臨床資料
　　一、對象
　　2009年10月到2011年6月，我科收治的兒童IPAH患者參與了該項研究，納入標準為：IPAH，年齡≤14歲，WHO心功能Ⅱ～Ⅲ級。排除標準為：其他因素引起的肺動脈高壓，年齡＞14歲。
　　該研究方案經上海兒童醫學中心醫學倫理委員會批准，所有患兒籤許知情同意書。
　　二、方法
　　1、右心導管檢查及急性肺血管擴張試驗：在靜脈麻醉或局部麻醉下穿刺左或右股靜脈並置入血管鞘，送入5F或6F球囊漂浮導管，常規進行右心導管檢查，在右心導管檢查獲取了基線血流動力學資料之後，球囊導管置於肺動脈進行實時肺動脈壓力監測，並開始從股靜脈血管鞘的側臂管泵入腺苷（瀋陽光大製藥有限公司），起始劑量為50 µg/（kg?min），每2分鐘遞增25 µg/（kg?min），直至達到試驗終點（詳見終止試驗指徵）。在藥物試驗過程中，採用無創或有創的方法實時監測體循環動脈血壓，同時進行心電監測觀察心率、心律的變化。在試驗開始前和試驗結束前分別記錄肺動脈壓力和體循環動脈壓力，並抽取肺動脈和降主動脈血樣進行血氧測定，根據Fick法計算心指數。
　　2、終止急性肺血管擴張試驗的指徵：在急性肺血管擴張試驗中，如出現以下情況可終止試驗：（1）體循環動脈收縮壓下降超過30％。（2）心率低於60次/min並出現體循環低血壓。（3）發生不可耐受的不良反應。（4）平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）下降達到陽性標準。（5）血管擴張劑已應用至最大劑量250 µg/（kg?min）。
　　3、急性肺血管擴張試驗的陽性標準：急性肺血管擴張試驗的陽性標準，參照歐洲心臟病學會（ESC）和美國胸科醫師協會（ACCP）推薦的標準[2-3]：mPAP下降幅度超過10 mm Hg並且絕對值≤40 mm Hg，心輸出量增加或至少不變。必須同時滿足此二項標準，才可將患者診斷為試驗結果陽性。
　　結果
　　一、基線資料
　　15例兒童IPAH患者納入了本研究，其中男10例，女5例，年齡6個月~14歲，年齡中位數為6.3歲。mPAP為（67.1±15.9）mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa），肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）為（9.7±2.9）mmHg，肺血管阻力指數（pulmonary vascular resistance index，PVRI）為（17.9±7.5）Wood U?m2（表1）。所有患兒WHO心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級。
　　表1  15例兒童IPAH患者基線血流動力學資料
　　例號
　　性別
　　年齡（歲）
　　平均肺動脈壓
　　（mm Hg）
　　平均右房壓
　　（mm Hg）
　　肺毛細血管楔壓
　　（mm Hg）
　　肺血管阻力指數
　　（Wood U?m2）
　　01
　　男
　　3.8
　　57
　　15
　　11
　　15.3
　　02
　　女
　　0.5
　　51
　　8
　　10
　　9.1
　　03
　　女
　　4.5
　　65
　　14
　　11
　　23.3
　　04
　　女
　　12.0
　　68
　　5
　　9
　　19.2
　　05
　　男
　　2.0
　　66
　　9
　　7
　　13.5
　　06
　　男
　　7.8
　　86
　　11
　　14
　　19.2
　　07
　　男
　　6.3
　　83
　　9
　　12
　　17.4
　　08
　　男
　　2.5
　　49
　　7
　　11
　　7.5
　　09
　　男
　　2.0
　　60
　　12
　　14
　　10.5
　　10
　　男
　　8.4
　　66
　　8
　　11
　　10.9
　　11
　　男
　　9.5
　　50
　　7
　　9
　　22.8
　　12
　　男
　　8.3
　　101
　　14
　　9
　　28.8
　　13
　　男
　　7.5
　　88
　　16
　　9
　　34.3
　　14
　　女
　　5.3
　　50
　　13
　　6
　　21.3
　　15
　　女
　　14.0
　　67
　　1
　　3
　　15.4
　　均數±標準差
　　67.1±15.9
　　9.9±4.2
　　9.7±2.9
　　17.9±7.5
　　二、急性肺血管擴張試驗
　　根據前述的陽性判斷標準，15例中有3例為陽性反應，其餘12例為陰性反應，陽性率為20％。用藥前後的血流動力學資料詳見表2。
　　表2  15例兒童IPAH患者急性肺血管擴張試驗結果
　　例號
　　用藥前
　　用藥後
　　試驗
　　結果
　　肺動脈壓（mm Hg）[收縮壓/舒張壓（平均壓）]
　　體循環血壓（mm Hg）[收縮壓/舒張壓（平均壓）]
　　心指數
　　[L/（min?m2）]
　　肺動脈壓（mm Hg）[收縮壓/舒張壓（平均壓）]
　　體循環血壓（mm Hg）[收縮壓/舒張壓（平均壓）]
　　心指數
　　[L/（min?m2）]
　　1
　　70/48（57）
　　82/59（69）
　　3.0
　　70/48（53）
　　78/55（64）
　　3.07
　　陰性
　　2
　　64/40（51）
　　55/31（40）
　　4.5
　　57/28（42）
　　44/26（34）
　　4.5
　　陰性
　　3
　　90/52（65）
　　99/69（82）
　　2.32
　　59/29（39）
　　91/62（80）
　　2.52
　　陽性
　　4
　　100/45（68）
　　114/60（83）
　　3.07
　　126/53（84）
　　107/53（76）
　　4.7
　　陰性
　　5
　　92/49（66）
　　74/47（59）
　　4.37
　　94/50（68）
　　60/35（47）
　　3.85
　　陰性
　　6
　　123/63（86）
　　126/75（98）
　　3.75
　　116/63（84）
　　70/38（52）
　　4.53
　　陰性
　　7
　　111/66（83）
　　84/51（64）
　　4.09
　　113/66（84）
　　85/52（66）
　　4.18
　　陰性
　　8
　　62/41（49）
　　100/56（77）
　　5.07
　　48/27（39）
　　86/49（67）
　　5.43
　　陽性
　　9
　　76/36（60）
　　151/83（113）
　　4.4
　　56/26（41）
　　130/58（88）
　　/
　　陰性
　　10
　　95/45（66）
　　115/74（91）
　　5.04
　　89/67（75）
　　112/71（87）
　　/
　　陰性
　　11
　　67/38（50）
　　94/70（81）
　　1.8
　　80/45（59）
　　104/78（89）
　　/
　　陰性
　　12
　　130/80（101）
　　93/60（70）
　　3.2
　　89/70（78）
　　64/38（47）
　　/
　　陰性
　　13
　　112/72（88）
　　88/54（67）
　　2.3
　　99/68（81）
　　71/44（55）
　　3.09
　　陰性
　　14
　　64/46（50）
　　99/68（76）
　　2.07
　　56/28（39）
　　117/78（96）
　　3.55
　　陽性
　　15
　　100/51（67）
　　114/58（82）
　　4.15
　　99/49（71）
　　112/55（80）
　　/
　　陰性
　　注：部分陰性反應者試驗後未進行心指數測定
　　三、不良反應
　　15例患者中有5例患者在試驗中出現不良反應，發生率為33.3％。1例局麻患者在腺苷劑量增加至200µg/（kg?min）出現了胸悶不適反應，另外14例患者均為全身靜脈麻醉，其中有3例患者出現了明顯的體循環低血壓，1例患者出現了高度房室傳導阻滯和嚴重的心動過緩，心率最低下降至50次/min，停用腺苷後30～60s後，上述不良反應均迅速消失。
　　討  論
　　口服鈣通道拮抗劑（calcium channel blockers，CCBs）是治療IPAH的傳統方法，但國外的研究證實，在成人病例中，僅有10％～15％的IPAH患者是CCBs敏感的，採用CCBs治療可改善其生活質量和生存預後；大部分IPAH患者對CCBs不敏感，無法從CCBs的長期治療中獲益，甚至短期可導致病情惡化。在右心導管檢查過程中，應用短效擴血管藥物來觀察患者肺循環血流動力學的變化，進而判斷患者肺小動脈對擴血管藥物反應性的方法稱為急性肺血管擴張試驗。這一試驗方法已成為國際上公認的篩選CCBs敏感患者的最可靠檢查手段[4]。
　　急性肺血管擴張試驗的診斷價值包括兩個方面：其一，可用於肺動脈高壓患者預後的判斷，陽性反應者的預後往往更好；其二，可以指導CCBs的應用，陽性反應者口服CCBs的效果往往較好。2009年美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國心臟學會（AHA）肺動脈高壓專家共識中建議[5]，對於所有可能長期服用CCBs的IPAH患者，都必須進行急性肺血管擴張試驗；而對於不可能長期服用CCBs的IPAH患者，例如明顯的右心衰竭或血流動力學不穩定的患者，不需要進行急性肺血管擴張試驗。在本研究中所有的患者WHO心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級，對於WHO心功能分級為Ⅳ級的患者，由於這類患者不適合應用CCBs，因此不建議進行急性肺血管擴張試驗。
　　急性肺血管擴張試驗首先應該選擇合適的試驗藥物，用於該項檢查的理想的血管擴張劑應該對肺循環具有選擇性，並且起效快、作用持續時間短。目前國外最常用的藥物為吸入用一氧化氮（iNO）、靜脈用依前列醇和靜脈用腺苷，但在國內只有靜脈用腺苷可供選用。腺苷是一種嘌呤核苷類物質，可直接作用於血管壁平滑肌細胞膜上的A2腺苷受體，通過激活腺苷酸環化酶，使得細胞內環磷酸腺苷（cAMP）增加，從而發揮其擴血管作用。腺苷半衰期極短，只有5～10 s，所以必須採用中心靜脈給藥或肺動脈直接給藥，才能有效地發揮其擴張肺血管的作用。腺苷在經過肺循環後很快被代謝，進入體循環動脈的濃度很低，因此對體循環的作用較小，可作為急性肺血管擴張試驗的選擇用藥之一。靜脈輸注腺苷最常見的不良反應主要有面部潮紅、頭痛、出汗、心悸、胸痛、低血壓、氣短等，輸注速度過快時可誘發房室傳導阻滯甚至心跳驟停，故在試驗過程中需嚴密監測血壓、心率及心律的變化，如出現高度或Ⅲ度房室傳導阻滯、嚴重的心動過緩、體循環低血壓，應立即停止輸注。Jing等[6]報道的一組以成人患者為主的病例研究中，採用腺苷進行急性肺血管擴張試驗，不良反應發生率達47.3％，其中以心悸、氣短最為多見，發生率達36.5％。在本組病例中，1例局麻者在腺苷劑量增加至200 µg/（kg?min）出現了胸悶不適反應，另外14例均為全身靜脈麻醉，其中有3例出現了明顯的體循環低血壓，1例出現了高度房室傳導阻滯和嚴重的心動過緩，停用腺苷後30～60 s，上述不良反應均迅速消失。本組不良反應發生率為33.3％，要低於成人病例，其原因可能為絕大多數患兒採用的是全身麻醉，在全身麻醉下不可能出現頭痛、心悸、胸痛、氣短等自覺症狀。但在本組中體循環低血壓的發生率要高於成人患者。因為腺苷在體內代謝快，半衰期短，停藥後不良反應會在短時間內消失，只要嚴密監測心率和血壓的變化，其安全性還是較高的。
　　目前關於急性肺血管擴張試驗的陽性標準仍存在爭議。以往最常用的陽性標準為：試驗後mPAP和肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）下降大於20％，心輸出量增加或至少不變[7]。該標準對於判斷CCBs治療的有效性，其敏感性很高，但特異性太低，也就是說在試驗陽性的患者中，有相當一部分病例長期服用CCBs效果不好。ESC和ACCP推薦的最新的陽性標準為：mPAP下降幅度超過10 mm Hg並且絕對值≤40 mm Hg，心輸出量增加或至少不變。必須同時滿足此二項標準，才可將患者診斷為試驗結果陽性。該標準對於判斷CCBs治療的有效性，其特異性很高，但敏感性有所欠缺，也就是說可能會漏診少量的長期應用CCBs有效的患者，但能夠可靠地排除那些不適合長期服用CCBs的患者，從而提供最大程度的安全性。對於基礎mPAP低於40 mm Hg的患者，由於這類患者進行急性肺血管擴張試驗的資料有限，目前尚沒有相關的陽性標準。
　　兒童肺高壓的病理、病理生理及發病機制與成人患者類似。但兒童時期肺和肺血管仍處於發育階段，其病理改變及肺血管的反應性可能與成人患者也不盡相同。Barst等[8]早期報道，74例兒童IPAH患者中31例急性肺血管擴張試驗為陽性，陽性率高達40％，明顯高於成人患者，並且在該研究中還發現，診斷時年齡越小，急性肺血管擴張試驗陽性率越高，但該研究中所採用的是以往的陽性標準；目前研究認為[2]，兒童IPAH患者急性肺血管擴張試驗的陽性率與成人患者接近，急性血管反應陽性者佔10％～15％，甚至更低，在Haworth等[9]的報道中，54例兒童IPAH患者中僅4例急性肺血管擴張試驗為陽性，陽性率僅為7.4％。本研究對15例IPAH患者進行了急性肺血管擴張試驗，其中3例為陽性患者，陽性率為20％，略高於成人患者，但本研究的樣本例數較小，有待於進一步增加樣本例數。
　　IPAH是兒童肺高壓最常見的類型之一，急性肺血管擴張試驗是對IPAH患者進行規範的診斷和治療的關鍵環節，對於制定科學的治療方案具有重要的指導意義。如果憑經驗盲目應用CCBs治療IPAH，可能會產生嚴重的後果。儘管IPAH的右心導管檢查和急性肺血管擴張試驗在國外已成為常規的診斷手段，但目前國內對於兒童IPAH進行規範的右心導管檢查的報道很少，尤其是在急性肺血管擴張試驗方面積累的經驗更少，目前國內尚未見相關的兒童研究報道，不進行急性肺血管擴張試驗憑經驗盲目應用CCBs的現象可能並不少見[10]。在國內兒童IPAH患者中推廣右心導管檢查和急性肺血管擴張試驗是當務之急，將有助於提高我國兒童肺動脈高壓的診治水平。