隨著工業化的發展,目前世界範圍內肺癌的發病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位且仍呈上升趨勢。臨床上肺癌患者日益增多且治療效果多數不佳;晚期肺癌病人的兩年生存率低於40%,病人的生活質量(Quilty of life, QOL)往往很差,因此迫切需要針對肺癌患者開展規範化的綜合治療,以提高肺癌治療效果,改善肺癌病人的生存質量。
肺癌的綜合治療策略主要參照NCCN(The National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南來進行。從病理類型來看,肺癌可以分為非小細胞肺癌(Non small cell lung cancer, NSCLC)和小細胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC)兩大類。兩大類腫瘤由於生物學行為的不同,治療方式也迥異。
一、NSCLC的綜合治療策略
(一)治療總原則
對於可切除的NSCLC而言,外科手術是最重要的治療手段,但是即使根治性切除術後,仍有相當一部分患者最終死於腫瘤的復發和/或轉移,術後輔助化療能減少肺癌復發和/或轉移的風險,提高無病生存期(Disease free survival, DFS)和總生存期(Overall survival, OS);新輔助化療(術前化療)能起到降低分期和殺滅微小轉移灶的作用,為部分局部晚期患者的根治性手術治療提供了可能;對於晚期NSCLC,姑息性化療能改善臨床症狀,提高QOL,延長生存時間。近年來肺癌的靶向治療進展迅速,其毒副作用明顯低於化療,可為部分無化療指徵或抗拒化療的患者提供新的治療選擇,使之生活質量和生存時間均有可能獲益。
(二)化療在NSCLC綜合治療中的作用
化療與手術治療、放療合稱為惡性腫瘤的三大綜合治療手段。不同於手術和放療的腫瘤局部治療作用,化療是通過化學藥物進入血液循環的全身治療,其治療作用不僅僅針對腫瘤局部,而且可以殺滅微小轉移灶或亞臨床病灶,因此化療在惡性腫瘤綜合治療中具有重要的地位和應用價值。
近10年中隨著新的有效的抗癌藥物的不斷問世及新方案增多,化療的療效明顯提高,SCLC聯合化療的緩解率(RR)提高到60%~90%,CR達30%~40%,NSCLC對化療的敏感性差,70年代聯合化療的緩解率僅15%~20%,近年有明顯改善,RR達40%~60%,CR為10%~20%。
化療按治療方式和目的的不同可以分為新輔助化療(術前或放療前的化療)、輔助化療(術後或放療後的化療)以及姑息性化療(又稱為解救化療)。
1、 NSCLC的術後輔助化療
術後輔助化療在NSCLC的綜合治療中非常重要,多項研究顯示輔助化療能延長DFS和OS。目前公認II、III期NSCLC術後均應進行輔助化療。I期NSCLC的輔助化療仍有爭論。研究顯示IB期NSCLC術後進行4週期PC(PTX+CBP)方案化療能提高FFS(Failure free survival)和3年生存率。IA期如伴有高危因素(如腫瘤分化差、血管或淋巴管等脈管瘤栓形成、楔形切除術後、切緣近腫塊等),也推薦輔助化療。
2、 NSCLC新輔助化療
目前對於新輔助化療的意義仍然存有爭議。2008年的一項薈萃分析顯示,新輔助化療主要獲益人群為Ⅱ/Ⅲ期患者。對於N2的Ⅲa期NSCLC患者,一些小型臨床研究證實,新輔助化療似可提高化療+手術或放療的療效。目前比較公認的觀點是新輔助化療能提高Ⅲ期NSCLC患者生存率、手術切除率和全部切除率。新輔助化療方案可參照輔助化療方案執行。
3、 NSCLC姑息性化療
姑息性化療也稱解救治療,是晚期(IV期)NSCLC的主要治療手段。包括一線化療、維持治療、二線化療等。
(1)晚期NSCLC的一線化療應用指徵
轉移性NSCLC的一線標準治療是含鉑的兩藥聯合化療,化療能延長生存期、改善生活質量,但是獲益僅限於PS(Performance status)好者,因此對PS評分0-2分者進行化療,而PS 3-4分者則進行最佳支持治療(Best support care, BSC)。目前資料顯示以DDP為基礎的方案略優於以CBP為基礎的方案,但是DDP得消化道反應以及腎毒性高於CBP。非鉑聯合化療方案療效略低於標準含鉑聯合方案,但毒性反應較輕,可作為不能耐受或不願接受鉑類化療者的選擇。
(2)維持治療
NSCLC的維持治療是指NSCLC患者在完成標準的幾個週期化療、且疾病得到控制後再接受的治療(包括化療或靶向治療)。NSCLC患者一線治療獲得客觀緩解或疾病穩定後能否乘勝追擊進行維持治療,並從中獲益? 近年來一直是肺癌學術界的研究熱點之一。
有研究顯示晚期NSCLC在完成4週期標準一線方案治療後,如果疾病無進展且功能評分良好,可以選擇低毒單藥維持化療或應用分子靶向藥物維持治療來改善生存。
維持治療所採用的均是目前二線治療藥物或血管靶向治療藥物,這種治療上的提早(即所謂的早二線治療)是否有利於生存和生活質量的改善仍需更多的臨床實踐驗證。
維持治療包括原藥維持和轉換維持治療。
原藥維持:如生物製劑聯合化療中的生物製劑可以繼續使用至疾病進展或不能耐受毒性;腺癌和大細胞癌化療4-6週期後繼續使用培美曲塞(PEM)化療。
轉換維持:一線含順鉑的二藥聯合化療方案4-6週期後如無進展改用培美曲塞(非鱗癌)和厄洛替尼維持治療。
(3)晚期NSCLC的二線化療應用指徵
一線化療後疾病進展者,PS 0-2分者可進行二線化療,可選擇的藥物包括TXT、PEM、GEM、PTX、NVB等。
(4)常用化療方案
a、 輔助化療常用方案
NP方案:NVB+DDP NVB 25mg/m2, d1,d8; DDP 75mg/m2,d1 q28X4
PC方案:PTX+CBP PTX 200mg/m2,d1; CBP AUC 6,d1 q21X4
其他可用方案:
GP方案: GEM+DDP GEM 1250mg/m2,d1,d8; DDP 75mg/m2,d1 q21X4
TP方案: TXT+DDP TXT 75mg/m2,d1; DDP 75mg/m2,d1 q21X4
b、 姑息化療常用方案
一線方案:GP 、TP、NP、PC方案基本同輔助化療,只是劑量稍有改變,其他一線方案有:
CPT-11/DDP 方案: CPT-11 60mg/m2,d1,8,15; DDP 60mg/m2 q4w
GEM/TXT方案: GEM 800-1000mg/m2,d1,8; TXT 35-40mg/m2,d1,8 q3w
二線方案:
TXT單藥方案:TXT 75mg/m2 ,d1 q3w
PEM單藥方案:PEM 500mg/m2,d1 q3w
(三)分子靶向治療在NSCLC治療中的應用價值
靶向治療前面章節已經詳述,肺癌治療中目前應用較廣的是TKI製劑,包括Gefitinib和Erlotinib。其他尚有cetuximab和bevacizumab 等。
Gefitinib和Erlotinib均為苯胺喹唑啉化合物,是EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑,其與EGFR的ATP激酶結合位點上的三磷酸腺苷競爭,阻斷其酪氨酸激酶活性,進而阻斷EGFR的信號傳導通路。對東亞人、女性、腺癌(尤其是細支氣管-肺泡癌)、不吸菸或少吸菸。