糖尿病腎病患者如何合理降糖？

　　糖尿病的發病呈逐年升高的趨勢，國際糖尿病聯盟( IDF)於2006年6月10日發表的統計數據顯示，在過去20年,全球糖尿病患者人數從3000萬人劇增到2.3 億人。最新的一項流行病學的調查結果顯示：中國成人糖尿病患病率已達9.7％，約為9千萬人，糖尿病前期人群高達15.5％，約為14千萬【1】。2002年中華糖尿病學分會慢性併發症調查組的結果顯示糖尿病腎臟疾病(DKD)的患病率可達33.6％ 【2】。在美國，糖尿病是引起腎衰的最主要原因【3】。由於糖尿病為終生性疾病，降糖藥物需使用終生，藥物使用的安全性顯得尤為重要。糖尿病合併腎臟損害的患者該如何合理使用降糖藥物，在合理降糖的同時又不加重腎臟負擔？
　　多項臨床研究結果表明，強化降糖可有效的延緩腎臟病變的發生和發展。HbA1c降至7％可有效降低微量白蛋白尿的發生、降低大量蛋白尿的發展以及延緩腎小球濾過率（GFR）下降的速率。ADA指南推薦成人糖尿病患者應將HbAlc控制在<7％，在沒有嚴重低血糖發生的情況下，儘可能的將HbA1c控制的接近正常值。
　　糖尿病腎病患者一旦出現GFR的下降，達慢性腎臟疾病（CKD）3～5期（GFR< 60ml/min）時，降糖藥物使用需謹慎。CKD3～5期時由於(1)胰島素和有些口服降糖藥清除率的降低；(2)腎糖異生功能受損等原因患者低血糖的發生率增加。1型糖尿病患者如果平均血肌酐在2.2mg/dL時，患者發生嚴重低血糖的頻率就會增加5倍。2型糖尿病患者發生低血糖的危險性相對1型糖尿病患者較低。因此我們必須嚴密監測患者血糖水平，必要時減少胰島素和口服藥物的劑量以避免低血糖的發生。不同的抗糖尿病藥物由於其代謝通路和排洩途徑各不相同，其在CKD3～5期患者中使用時也有不同的要求。
　　(1)磺脲類藥物。磺脲類藥物主要在肝臟代謝，藥物以原型或活性的代謝產物自腎臟排洩。隨著腎臟功能的逐漸下降，磺脲類藥物的清除率也逐漸下降，因此要減少藥物劑量以避免低血糖的發生。第一代磺脲類藥物如：氯磺丙脲和妥拉磺脲已經退出歷史舞臺，CKD3～5期患者應當避免使用這類藥物。第二代磺脲類藥物(例如：格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲及格列喹酮)。格列本脲主要經肝臟代謝為兩種活性較弱的物質，其中一種為4一羥基格列本脲，活性為格列本脲的15％，通過腎臟排洩，增加了腎功能不全患者低血糖發生的危險性，因而腎功能不全患者應避免使用。格列吡嗪主要通過肝臟生物轉化而清除，少於10％劑量的格列吡嗪以原形從尿和糞便中排出，約90％的劑量經過生物轉化後從尿(80％)和糞便(10％)排出。格列吡嗪的主要代謝產物是芳香羥基化反應產物，無降糖活性，在慢性腎功能不全患者中低血糖的發生率較低，CKD3～4期及透析患者使用時無需劑量的調整。格列齊特在胃腸道快速吸收，經肝臟代謝為無活性的物質，一般認為慢性腎功能不全中可以使用。格列美脲經肝臟生成兩種代謝產物，其中一種具有較弱活性且經尿液排除，增加了腎功能不全患者發生低血糖的危險性，07年美國糖尿病及慢性腎病臨床實踐指南推薦：CKD3-4期及腎移植的患者格列美脲開始使用的最低劑量為1mg/天，透析患者禁止使用。格列喹酮的所有代謝產物幾乎無降血糖活性，95％以上由膽汁入腸道排出。腎功能不全時格列喹酮的代謝無改變，因此GFR< 60ml/min時仍可服用。
　　(2)α糖苷酶抑制劑：這類藥物的作用機制通過在小腸粘膜刷狀緣競爭性抑制葡萄糖澱粉酶、蔗糖酶和異生麥芽糖酶，從而延緩葡萄糖和果糖等的吸收以降低餐後血糖。該類藥物發生低血糖的風險性比較小。阿卡波糖約有<2％的原形或活性代謝產物經尿液排除。目前還沒有關於血肌酐>2 mg/dL(>177
　　umol/L)的應用α糖苷酶抑制劑相關臨床研究。腎功能不全者注意調整劑量並監測肝功能，嚴重腎功能損害（肌酐清除率≤ (GFR≤25mL/Min)的患者禁用。
　　(3)雙胍類藥物：雙胍類藥物主要通過肝細胞膜G蛋白恢復胰島素對腺苷酸環化酶的抑制，減少肝糖異生和肝糖輸出，促進無氧糖酵解，增加肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制或延緩葡萄糖在胃腸道的吸收等來改善糖代謝。服用二甲雙胍的患者很少發生低血糖，其主要的不良反應是乳酸酸中毒。二甲雙胍是以原形在腎臟清除而且有可能加重腎臟的損害從而增加乳酸酸中毒的危險性。因此，在GFR≤60mL/Min時，二甲雙胍禁止使用。
　　(4)格列奈類藥物：在格列奈類藥物中，那格列奈主要經肝臟代謝，83％自腎臟排出(其中有12％～14％為藥物原形)，<10％自糞便排出，當腎功能降低時，那格列奈的活性代謝產物增加，故CKD3～4期以及腎移植的患者使用該藥時應減少劑量，，透析患者避免使用該藥。而瑞格列奈其92％的代謝產物經膽汁排洩進入糞便,8％的代謝產物經腎臟排洩進入尿液，該藥快速起效、作用時間短，低血糖發生相對少。藥代學的研究中表明，各期腎功能不全的病人對瑞格列奈都有很好的耐受性，腎功能不全和腎衰無需調整劑量，但對重度腎功能不全的患者向上調整劑量時應特別小心。
　　(5)噻唑烷二酮類(TZDs)：該類藥物具有降低蛋白尿的作用，可能是與TZDs的強效降糖作用有關或者和血壓的下降有關。該類藥經肝臟清除的，在腎損害的患者中其清除率不會降低，不增加腎功能不全的患者發生低血糖的危險性，在慢性腎功能不全時無需調整劑量，但存在潛在的導致液體瀦留的副作用，因此在腎功能不全患者中要慎用。
　　(6)腸源性促胰島素分泌劑：該類藥物包括：依澤那肽(GLP-l激動劑)和西列他汀(DPP-4抑制劑)。依澤那肽的代謝產物幾乎完全經腎臟排洩，但肌酐清除率> 30m L/min時劑量無需調整。CKD4～5期的患者，依澤那肽的清除率有大幅度的降低，因此在該類患者禁止使用。西列他汀有很好的耐受性，低血糖發生率低，主要以原形經尿液排洩，ADA推薦當30≤GFR<50
　　mL?min-1? （1.73 m2
　　)-1時，劑量減少50％(50mg/天)；當GFR<30 mL?min-1?（1.73 m2 )-1時，劑量減少75％(25mg/天)。目前有研究報道GLP-1可增加急性腎小管損傷的發生率。
　　(7)胰島素:糖尿病伴有CKD3～5期患者推薦使用胰島素。但是，晚期腎病患者應當減少胰島素用量。美國醫師協會推薦，GFR下降到10～50ml/min時，胰島素用量減少25％，下降到<10 ml/min時，減少50％。對於血液透析的患者在透析過程中，容易發生低血糖症而透析結束後易發生高血糖的情況，推薦在進行血透時使用含糖透析液，常規透析治療應用含1g/L葡萄糖的透析液 ，同時放寬血糖控制標準，血液透析階段空腹血糖水平控制在8.25～11.1mmol/L, 餐後2
　　h控制在11.1～16.5mmol/L較為安全。透析當日胰島素應減量或上機後進食少量的食物，可避免胰島素相對過量而發生的低血糖。透析後胰島素劑量增加以防止高血糖的發生。對於腹膜透析後胰島素的使用劑量，在國外透析後使用劑量為透析前皮下應用劑量的2～3 倍。
　　總之，糖尿病腎臟疾病患者的降糖治療，要兼顧降糖治療的有效性和安全性，在整個治療過程中重視自我血糖監測。對於CKD1～2期的糖尿病患者強化血糖治療，有效延緩糖尿病腎病的發生和發展。對於CKD3～5期的糖尿病患者，應正確評估糖尿病腎臟疾病患者的腎臟損害程度，合理選用藥物。對於透析患者的降糖治療首選胰島素，透析中及透析後需密切關注血糖的變化，及時調整胰島素劑量，防止低血糖或高血糖對發生。