我國腫瘤致死人數逐年上升,已位居死亡原因榜首。各地數據表明:肺癌、肝癌、腸癌仍然是三大常見的腫瘤相關死亡常見原因。
毫無疑問,最近的新研究,“私人訂製”的個體化腫瘤動物模型,即來源於患者腫瘤組織的異種移植(PDX)模型,可成為腫瘤患者的福音,個體化的PDX模型將成為腫瘤治療中的一大助力,幫助醫師為患者制定獨一無二,最為適宜的治療方案。
早發現、早診斷和早治療的確是癌症治療的要點,可是治療效果不理想也一直在困擾著臨床。
當然,近年來,治療腫瘤的技術上升了。然而,研究表明50%的結腸癌患者在治療後復發和轉移,造成的高死亡率真是讓人心酸!儘管有手術切除、全身化療,有的患者仍然病情惡化,情況不盡人意。新型靶向治療的藥物例如西妥昔和帕尼,廣泛用於治療轉移性結腸直腸癌,卻由於患者病情各異,有時一點也不起效。
不同的腫瘤,不同的患者,當異質性與多態性成為治療腫瘤的障礙,我們開始呼喚更加個體化的治療方案,治療方案也需要“私人訂製”。
那麼怎麼才能實現腫瘤治療的個體化呢?
PDX給了我們一種很好地解決方案。PDX,即患者來源的異種移植瘤模型,這是一種移植在免疫缺陷小鼠體內的患者腫瘤,在一定程度上,移植後的腫瘤周圍的血運特點、壞死情況與患者體內移植相比,它們比原始腫瘤細胞分化程度更低,有一定的差異,但是正是這些腫瘤組織與原始腫瘤的區別,可以反映腫瘤在自然選擇後將產生的異質性和適應性,因此可以提供重要的、可靠的腫瘤體內生長指標,創造了可供實驗的與患者身體情況高度一致的“體內實驗室”。當腫瘤增大,可以增加移植使用小鼠的數量,將這些小鼠作為檢測藥物反應的平臺,模擬出不同藥物在體內對該腫瘤的治療效果。利用PDX模型篩選藥物,可以將結果作為治療適應性的評估,得出更加適宜的用藥方案,針對患者有更強的特異性,也可以提高治療的成功率。同時,也減少了病人使用多種藥物對身體造成的傷害。
事實上,之前也有研究過用腫瘤細胞系移植進行腫瘤個體化治療。那麼PDX技術和之前的腫瘤細胞系移植有甚麼不同呢?
雖然這兩種方法都是將腫瘤植入實驗小鼠體內,研究腫瘤發展等情況。但是腫瘤細胞系異種移植是將人類腫瘤細胞在體外(培養皿中)篩選,經過傳代培養建立的穩定的細胞株,然後注射到免疫缺陷小鼠皮下、腎包膜下或原位而建立的模型。但是顯然,這種現在體外培養的環境造成了一些改變,腫瘤微環境中缺少了細胞外基質、非腫瘤細胞等特定的物質,使得腫瘤移植後是同質的,不能表現異質性、組織病理或者是腫瘤的遺傳特徵。實際腫瘤患者的細胞中存在很多突變,更加有利於腫瘤的生長。而PDX模型建立是直接移植,雖然成功率相對要低一些,但是PDX模型可以更好地反映出腫瘤的遺傳多樣性,更加真實地模擬患者的情況,更好地預測腫瘤對於不同藥物的反映。
那我們可以應用PDX模型來具體做些甚麼呢?
PDX模型其實已被多個機構運用來研究不同的腫瘤了。最近韓國外科三星醫療中心與幾所大學聯合研究,在《自然》雜誌上發表的一篇文章,他們對241位結腸癌患者建立PDX模型,成功率為62.2%。他們對這些模型進行了3年的研究,揭示了的臨床治療結果與腫瘤發生的關係,發現了患者是否具有KRAS基因突變與對EGFR靶向藥物的敏感性的關係,在用藥治療方面,研究發現,在對PDX模型進行用藥時,三期患者中能夠完全痊癒的比較少,從腫瘤發生學就可以對治癒率進行獨立預測(p=0.034),並且三期患者中經常可以檢測到TP53的突變。瑞典哥德堡科學院的外科臨床研究所發表文章,報道他們通過體外藥物篩選和對PDX模型使用MEK抑制劑trametinib治療,確定了對轉移性惡性黑色素瘤患者的治療方案,並且利用PDX模型,他們發現檢測BRAF基因突變可以預測MAPK靶向治療的效果。《癌症》雜誌上,Justin Stebbing,Keren Paz等人也報道了在觀察的16位患者中,臨床治療結果與腫瘤移植的結果確實存在關聯,他們認為PDX模型可以指導治療罕見的腫瘤,如肉瘤。
PDX模型可用於預測藥物對腫瘤的治療效果,它為制定臨床個體化治療方案提供了重要的指導和依據,也將推動更多腫瘤用藥與基因突變型之間的研究順利進行,可以進一步實現腫瘤的個體化治療,衷心希望這樣的“私人訂製”可以提高患者的生存質量!