這次跟您分享內容是在2013年ASCO會議上面一項有關於KRAS抑制劑siRNA聯合化療用於晚期胰腺腺癌治療的I期臨床實驗。背景：在胰腺腺癌（pancreatiadenocarcinoma， PDAC）患者中KRAS G12D突變比較常見，siRNA 作為KRAS G12D（siG12D）抑制劑，在非臨床實驗中表現出了顯著的抑癌作用。siG12D LODER 是用於壓縮抗KRAS G12DsiRNA藥物的小型的可生物降解的聚合物基質，通過US內鏡檢查進入患者體內，並可以長達4個月地釋放藥物到患者植入基質的體內。
方法：招募當地晚期不能手術的PDAC患者進行I期公開標記臨床試驗。患者分為三組，使用siG12D的劑量分別為0.025mg, 0.75mg and 3.0mg。同時，患者在siG12D Loder植入後，每週仍會靜脈注射使用吉西他濱1000 mg/m2。使用siG12D 3.0mg的一組會聯合使用改善過的Folfirinox方案（奧沙利鉑85mg/m2，伊立替康150mg/m2，氟尿嘧啶輸液2,400mg/m2 46 小時, 每兩週一次). 隨訪自治療後第8周開始，直至患者死亡結束。這次試驗的首要目的是探測藥物劑量限制毒性（dose-limiting toxicities，DLT）以及最大的藥物承受劑量（maximum tolerated doses，MTD)。
結果：15 名患者入組，2名患者由於在siG12D LODER 種植體成像後的第一天發生轉移違背排除。患者平均年齡70歲（52-85），男女比例為8：7。13名被診治的患者中出現的毒副作用大多為1-2 級，有4名患者出現嚴重的毒副作用（serious adverse events，SAE），其中一名是由於疾病進展導致。患者中不存在DLTs，也沒有達到MTD。在8-10周後開始使用CT監測患者的疾病進展，發現所有患者疾病穩定。64％（7/11）的患者體內的腫瘤標誌物 CA 19-9表達水平降低。13名換則的中位生存期為16個月（直至目前仍然有8/13 患者生存)。
結論：siG12D LODER 聯合化療屬於患者耐受的治療方案。聯合治療對於只有原發灶的晚期PDAC患者存在高度的有效性，並且毒副作用在耐受範圍內。目前，通過一項延伸試驗中可以手術的患者確定藥物動力學的終點。現在還在籌備一項II期隨機臨床試驗，以便於探索siG12D LODER 在晚期不可手術的PDAC患者體內的有效性。
