膽道惡性腫瘤的診斷、治療需要注意哪些事項？

　　1、疾病概述與介紹
　　膽管癌是指源於肝外膽管，包括肝門區至膽總管下端的惡性腫瘤。近年來把肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）也歸入膽管癌的範疇，肝內膽管癌是位於二級膽管以上的肝內小膽管癌，在現有教科書仍將ICC放在原發性肝癌中闡述，事實上ICC無論在病因、發病機制、病理學和生物學行為、臨床表現和治療上均與原發性肝細胞肝癌不同，而與肝外膽管癌相近。因此根據部位將膽管癌分為肝內和肝外膽管癌。肝外膽管癌又分為肝門上段膽管癌，位於一級膽管至膽囊管開口處：中段膽管癌，位於膽囊管開口以下至胰腺上緣處：下段膽管癌，位於胰腺上緣至進入十二指腸壁處。近十年來膽管癌發病率逐年升高，在個別高發地區十年來膽管癌發病率甚至已經翻番。膽管癌惡性程度高，根治性手術切除是目前治療膽管癌最重要的方法。
　　2、病理生理（可簡要介紹，不要求詳細）。
　　由於膽管系統為一細長而管壁較薄的管狀組織，發生癌變時，癌組織可向管腔內生長，呈息肉或乳頭狀或可向管壁內浸潤，致管壁明顯增厚，有時較難觸及腫塊。在組織病理學上，95％以上的膽管癌為腺癌，其他罕見的病理類型有鱗狀上皮癌、腺鱗癌等。早期膽管癌發生轉移者較少，主要是沿著膽管癌向上、向下緩慢地浸潤生長，膽管癌可浸潤周圍組織和淋巴結轉移，很少遠處轉移。因此，常有肝門部的血管、肝臟和毗鄰的臟器受侵襲。因為門靜脈緊靠於膽管後方，並被肝十二指腸韌帶及Glisson鞘包裹，因此是最常受累的血管，並可形成癌性血栓。
　　3、病因及發病機制  膽管癌的病因目前尚不清楚，下列因素可能在膽管癌的發病中起一定的作用。
　　膽管結石和膽道感染　約1/3的膽管癌患者合併膽管結石，而膽管結石患者的5％～10％將會發生膽管癌，一般認為是肝膽管結石對膽管壁的長期機械刺激以及所引起的慢性膽道感染和膽汁淤積等因素導致膽管壁的慢性增生性炎症，繼而引起膽管黏膜上皮的不典型增生。病理學觀察發現，膽管黏膜上皮的不典型增生可逐漸移行成腺癌。
　　華支睪吸蟲　在東南亞，由於吃生魚感染肝吸蟲者導致膽道感染、膽汁淤滯、膽管周圍纖維化和膽管增生，是導致膽管癌發生的因素之一。如果有吃富有亞硝酸食物習慣的地區，更增加誘癌的可能。
　　膽管囊性擴張症　已有報道2.8％～28％的患者癌變，囊腫內結石形成、細菌感染，特別是由於匯合部發育異常導致胰液反流，是導致癌變發生的主要原因。
　　原發性硬化性膽管炎　一種自體免疫性疾病。與炎症性腸病密切相關的慢性膽汁淤積性肝病。特點為肝內外膽管瀰漫性炎症、狹窄和纖維化，膽管進行性破壞，最終導致肝硬化、門靜脈高壓症和肝功能衰竭。原發性硬化性膽管炎一般認為是膽管癌的癌前病變，大多數病人在診斷為後的2年半內發現患有膽管癌。
　　致癌劑　放射性核素如釷，化學物品如石棉、亞硝酸胺、dioxin、polychlorinated、biphenyls等，藥物如異煙肼、甲基多巴肼、避孕藥等等，都有可能是膽管癌的癌源。
　　其他　已有報道結、直腸切除術後，結腸炎及慢性傷寒帶菌者均與膽管癌的發病有關。另外肝內膽管癌還可能與病毒性肝炎有關。
　　4、臨床表現  根據部位將膽管癌分為肝內和肝外膽管癌，膽管癌發生的部位不同，臨床表現也不盡相同。
　　肝內膽管癌同原發性肝細胞肝癌一樣，早期無明顯臨床症狀。一般有腹部不適、乏力、噁心、黃疸，其他如發熱等。就診時多為晚期，可出現腹痛、體重下降、腹部包塊，黃疸較少見。
　　肝外膽管癌90％～98％的患者可出現黃疸，大多數是逐漸加深的持續的無痛性黃疸，大便灰白，尿色深黃。膽總管結石常伴有膽管炎的特有三聯症（黃疸、腹痛、高熱），而肝外膽管癌黃疸往往不伴腹痛，故稱之為無痛性黃疸；伴瘙癢和體重減輕（51％）。有時伴發熱（20％）、腹部包塊（10％）。其他症狀有食慾不振、噁心嘔吐、乏力、消瘦、體重減輕；中段、下段膽管癌患者表現為膽囊腫大，臨床上可觸及腫大的膽囊，但Murphy's徵可能陰性，而肝門部膽管癌儘管皮膚深度黃染，但膽囊不可觸及；肝大　肋緣下可觸及肝臟，黃疸時間較長患者因肝臟損害、肝功能失代償可出現腹水，甚或雙下肢水腫。腫瘤侵犯或壓迫門靜脈，可造成門靜脈高壓致消化道出血；晚期患者可能併發肝腎綜合徵，出現尿少、無尿。；膽道感染　36％的患者可合併膽道感染，感染細菌最常見為大腸桿菌、糞鏈球菌及厭氧性細菌。有典型的膽管炎表現，如右上腹疼痛、寒戰高熱、黃疸，甚至出現膽道休克；膽道出血　如癌腫破潰而導致上消化道出血，表現為黑便，大便潛血（+）和貧血。
　　5、輔助檢查（檢查方式較多的可給予分類對比）及診斷（鑑別較難的，可給予補充鑑別診斷）。
　　實驗室檢查
　　血清CAl9-9對診斷有一定幫助，特別是由原發性硬化性膽管炎演變的肝內膽管癌。絕大多數肝外膽管癌患者血中總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、鹼性磷酸酶（ALP）和γ-谷胺酰轉移酶（γ-GT）均顯著升高，是最重要的實驗室表現，而轉氨酶ALT和AST一般只出現輕度異常，這種膽紅素、轉氨酶升高不平衡現象有助於與病毒性肝炎相鑑別。凝血酶原時間延長。
　　影像學檢查
　　主要目的是明確膽管癌的診斷，瞭解有無轉移灶及評估腫瘤的可切除性。近年來，隨著影像學技術的發展，膽管癌的術前診斷準確性有了明顯的提高。
　　超聲顯像（B-US）檢查　是簡便、快捷、準確、花費少的檢查，通過超聲檢查可獲得∶①肝內膽管擴張、證明膽道的梗阻狀態；②梗阻的部位是在膽管，但少數病例在總膽管遠端的病變，由於受肥胖、腸氣或過去做過其他手術的干擾，顯示會有困難；③膽管梗阻病變的性質。因此，超聲檢查是梗阻性黃疸患者的首選檢查方法。超聲顯像除了肝內膽管癌可以直接檢出腫瘤外，一般肝外膽管癌較難直接檢出腫瘤，但可以根據肝內外膽管樹擴張情況來推斷腫瘤的部位。如果超聲顯像顯示肝內膽管擴張而肝外膽管正常、膽囊不大，說明梗阻部位在肝門部，提示肝門部膽管癌的可能；若肝內外膽管擴張伴膽囊增大，則說明梗阻部位在膽管中下段，提示膽管中下段癌的診斷。此外，彩色多普勒超聲檢查尚可提供有關門靜脈及肝動脈有無受侵犯的信息，有助於對腫瘤的可切除性做出評估。內鏡超聲是近年來發展起來的一項技術，由於它避免了腸氣的干擾，所採用的超聲探頭頻率高，因而可以更清晰、更準確地顯示肝外膽管腫瘤。它對中下段膽管癌和肝門部膽管癌的浸潤深度判別的準確性可分別達到82.8％和85％。另外，它還有助於判別區域淋巴結有無發生轉移。在超聲導引下還可以作梗阻部位膽汁的脫落細胞檢查和直接穿刺病變組織的組織學檢查，但前者陽性率只有58％，後者可達74％。
　　磁共振膽胰管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP）　重T2加權使膽、胰呈明顯高信號，再經過最大強度投影算法重建，即可得到類似直接膽道造影的膽胰管圖像。此圖像不受梗阻部位的限制，是一種無創傷性的膽道顯像技術。它可以詳盡地顯示肝內膽管樹的全貌、腫瘤阻塞部位和範圍、有無肝實質的侵犯或肝轉移，是目前肝門部膽管癌理想的影像學檢查手段。MRCP比PTC更清晰，也可通過三維膽道成像（3D MRC）進行多方位不同角度掃描觀察，彌補平面圖上由於組織影像重疊遮蓋所造成的不足，對梗阻部位的確診率達100％，對梗阻原因確診率達95.8％，有助於與十二指腸乳頭腫瘤、胰頭癌相鑑別。
　　CT　以提供與超聲相似的效果和更為清晰的立體斷層圖像， CT能較準確顯示膽管擴張和梗阻部位、範圍，對確定病變的性質，比以上檢查準確性都高，近年已開發出三維的螺旋CT膽道成像（SCTC）,有代替PTC、ERCP檢查的趨勢。臨床上通常將超聲顯象作為第一線檢查方法，對需要進一步檢查的病例再選用CT掃描。另外，腹部血管雙源CT血管成像不僅可以直接檢出腫瘤，同時對於膽管癌術前可切除性的評估和手術方式選擇都有重要意義。
　　內鏡逆行膽胰管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP）　相對與MRCP檢查是一種相對有創的檢查，可以瞭解整個膽道情況，目前除了可直接收集膽汁膽管癌脫落細胞外，其他診斷上的作用可基本被MRCP替代。ERCP在膽管癌治療上的作用更顯重要，對晚期腫瘤的黃疸患者、一般情況差難以耐受手術或者需要行術前減黃患者，ERCP在通暢膽道引流，延長患者生存，改善生活質量上有著重要價值。
　　經皮肝穿刺膽道造影（percutaneous transhepatic cholangiogra-phy，PTC）　這是傳統的診斷膽管癌的主要方法，可清晰地顯示肝內外膽管樹的形態、分佈和阻塞部位。雖然是侵襲性的檢查，但仍然是診斷膽管癌的較準確的方法，由於肝內外膽管擴張，施行此種檢查非常方便，成功率達100％。術後出血和膽汁從穿刺部位漏出是較常見和嚴重的併發症，為了減少併發症的發生，我們強調在操作中要嚴格遵守無菌操作，避免多次和多部位穿刺，在造影結束後儘可能抽除膽管內的膽汁和造影劑，並且一般要安排在手術前1天進行。對近端高位的肝門部膽管癌，由於左、右肝管交通常受阻，PTC僅得到穿刺一側的梗阻以上膽管的影像。因此，為了得到完整的膽管樹影像，應做雙側膽管穿刺。如果患者膽道完全梗阻，PTC也只能顯示梗阻以上的膽管，不能顯示梗阻病變的長度和腫瘤遠端的邊界。
　　儘管目前PET-CT尚未像上述檢查一樣普及，而且價錢昂貴，但是它在淋巴結轉移、遠處轉移的判斷上是目前最具權威的檢查，特別是對部分臨界切除的患者，PET-CT往往決定治療方案的選擇。
　　6、鑑別診斷（需要鑑別的疾病和鑑別的依據）
　　鑑別診斷應考慮到肝外和肝內膽汁淤積性黃疸的其他原因，膽總管結石的特點是發作性部分性梗阻，伴有膽石性膽管炎的特有三聯症（黃疸、腹痛、發熱）；而惡性梗阻性黃疸一般來說為無痛性進行性黃疸。在結石引起的梗阻中，膽紅素很少超過150mg/L以上，通常在100mg/L以下，而位於膽總管下端的惡性腫瘤往往伴膽囊腫大，而結石性梗阻較少見。梗阻性黃疸伴有無痛性膽囊腫大，往往是腫瘤徵象。對持續時間超過2周以上的膽汁淤積性黃疸患者，其診斷未能明確者，應接受進一步影像學檢查確診。當診斷肝外膽管癌特別是肝門部膽管癌時還必須重視鑑別診斷的分析和獲得組織學診斷的證實，這是十分重要的，特別是注意肝門區的良性炎症狹窄；胰頭癌；膽囊癌侵犯肝門區；肝細胞性肝癌膽管內侵犯而致的膽管內癌栓；肝門區的轉移性癌等疾病相鑑別。
　　7、治療方式及適應症（治療手段較多的，可添加治療方式的對比，給患者指明方向）。
　　手術根治性切除是膽管癌獲得長期生存的唯一機會，膽管癌的治療原則是可切除病例以手術切除為主，術後配合放療及化療，以鞏固和提高手術治療效果，對於不能切除的晚期病例，應施行膽道引流手術，以解除膽道梗阻，控制膽道感染，改善肝臟功能，減少合併症，延長生命，改善生活質量。膽管癌手術複雜多樣，難度高，是腹部外科最具有挑戰性的手術，手術方式主要取決於膽管癌發生的部位。
　　（一）肝內膽管癌
　　肝內膽管癌手術方式與原發性肝細胞癌類似，肝內膽管癌往往不伴肝硬化，肝臟儲備功能良好，故積極手術尤為重要，應爭取無瘤邊緣，是獲得長期生存的最重要兇素。根治性手術方式包括左半肝切除、右半肝切除、左三葉切除、右三葉切除、尾狀葉切除、肝葉楔形切除、肝段切除。因肝內膽管癌淋巴轉移現象常見，而淋巴轉移與手術效果及患者預後密切相關，故在淋巴清掃方面肝內膽管癌與原發性肝細胞癌又有明顯的區別，肝內膽管癌強調淋巴清掃，以提高手術治療的效果。
　　（二）肝門部膽管癌的手術切除
　　由於肝門局部解剖複雜，腫瘤發現時多已侵犯肝門部重要結構，故手術切除率低，而能獲得根治性手術切除者更少。但無論如何，即使是姑息性切除其改善患者生活質量的作用亦遠優於經皮穿刺置管引流或內支撐架術。因此，對肝門部膽管癌應採取積極的手術態度。特別是近年來影像學和手術技術的進步，人們已經採取更積極的態度來治療肝門部膽管癌，手術範圍有擴大的趨勢。手術切除方法的選擇肝門部膽管癌手術切除要視腫瘤部位、大小、周圍臟器受侵犯等情況而定。對臨床較有指導意義的是改良Bismuth-Corlette臨床分型，對Ⅰ型腫瘤可採取局部切除，Ⅱ型行局部切除加尾葉切除，Ⅲ型行局部切除附加尾葉和右半肝（Ⅲa）或左半肝（Ⅲb）切除，Ⅳ型行全肝切除及肝移植術。由於尾葉膽管開口於左右肝管匯合部且肝門部膽管腫瘤貼近尾葉，易受直接蔓延，故推薦肝門部膽管癌切除應常規切除尾葉以達到根治的目的。如果Ⅲa或Ⅲb需做右或左半肝切除時，切除尾葉相對較容易；但如果只做肝門部膽管腫瘤局部切除，要同時切除尾葉是較困難的，這種情況與單獨肝尾狀葉切除類似，在這方面我們也有很好的經驗。另外，肝門部膽管癌一旦侵犯周圍組織，淋巴結轉移發生率可達48％，主要是肝十二指腸韌帶內沿肝動脈至胰上緣的淋巴結。因此，為了達到根治性切除的目的，膽管癌切除時應該行肝十二指腸韌帶內淋巴結清掃、管道“脈絡化”。肝門部膽管癌常出現門靜脈等重要血管的侵犯，選擇合適的病例聯合門靜脈或肝動脈血管切除重建是提高肝門部膽管癌手術切除率改善患者預後的重要方法之一。
　　（三）中段膽管癌
　　中段膽管癌可採取腫瘤局部切除，肝十二指腸韌帶淋巴結清掃，肝總管？空腸Roux-en-Y吻合術。手術的關鍵是要將肝十二指腸韌帶內的肝動脈和門靜脈“脈絡化”，徹底清除該部位的淋巴結。部分膽管癌易於沿膽管侵犯，在術中行快速冰凍病理學檢查顯得尤為重要，以保證膽管切緣陰性，提高手術治療效果。
　　（四）遠端膽管癌的切除
　　遠端膽管癌一般需行胰十二指腸切除術（Whipple's手術），手術死亡率一般低於10％，5年生存率可達15％～20％。Whipple's手術是治療遠端膽管癌、壺腹部癌和胰頭癌的經典手術。Whipple's手術是非常複雜的手術，切除的範圍包括胰頭部、胃幽門竇部、十二指腸全部和膽總管下段加行區域淋巴清掃，同時對膽總管、胰管和胃分別與空腸吻合重建消化道。近年，對傳統的胰十二指腸切除術有了不少的改變，尤其是保留幽門的手術，容易維持病人的營養，有較大的應用價值。由於膽管癌下段癌相對惡性程度較低，對下段膽管癌行保留幽門的胰十二指腸切除，獲得滿意的療效。施行此手術的前提是腫瘤的惡性程度不高，幽門上下組淋巴結無轉移。此術式由於保留了胃貯存和消化功能，促進消化、預防傾倒綜合徵以及有利於改善營養。
　　對不能切除的膽道惡性梗阻疾病的患者行膽道引流術是緩解症狀、提高生活質量、延長病人生命的重要手段。膽道引流術包括膽汁的內引流和外引流兩種方法。內引流由於膽汁進入消化道，對防止水、電解質平衡紊亂和酸鹼平衡失調、幫助消化、消除或緩解黃疸、提高患者生活質量均有好處。ERCP相對於手術內引流具有創傷小，恢復快，患者容易接受等優勢，因此ERCP在不能行手術根治的膽管癌需要減黃者具有重要價值。對部分因膽道梗阻段較長等原因所致的ERCP失敗者，行PTCD外引流同樣具有改善患者預後的重要意義。
　　膽管癌的其他治療
　　外科手術切除是膽管癌惟一的根治性治療，膽管癌對輔助性放射治療及化學治療不敏感，只能改善患者的生存率，對於不可切除和局部轉移的膽管癌經有效的膽道引流後，放療和化療可以改善患者的症狀與延長壽命。但是，目前少有對這些輔助治療明顯療效的研究報告。
　　8、疾病預後
　　膽管癌惡性程度高，預後差，手術根治性切除是目前治癒膽管癌的唯一方法。膽管癌根治術後五年生存率在20％-43％，無論發生部位其根治術後生存率基本相似。而絕大多數不能手術切除的膽管癌患者往往在1年內死亡，預後極差。膽管癌手術相對複雜，難度高，手術根治切除與疾病預後明確相關，故建議有豐富經驗的醫療單位行相應規範的根治性手術。
　　9、飲食及注意事項
　　有膽管囊性擴張、原發性硬化性膽管炎等與膽管癌關係密切的疾病患者，應定期隨訪複查；
　　多吃富含維生素A和維生素C的蔬菜和水果、魚類及海產類食物則有助於清膽利溼、溶解結石。
　　生活要有規律，注意勞逸結合，經常參加體育活動、按時吃早餐、避免發胖、減少妊娠次數等也是非常重要的預防措施。
　　膽管癌的發病與飲食結構與方式有一定的關係，因此，合理的膽管癌飲食是治療與康復的重要保證。由於膽汁排洩障礙，消化和吸收受到影響，尤其是多脂肪的食物就更不容易消化，故臨床上常見納呆、食少、食後腹脹、噁心等症狀。所以應選擇易於消化吸收的食物，多食新鮮蔬菜和水果，不吃或少吃油類、高脂肪食物，有黃疸出現時應禁食油膩飲食，每天保證攝入充分的纖維素含量，必須禁酒戒菸，要視體力活動情況，調整總熱量使之平衡，同時要有意識地選擇一些有輔助抗癌作用的食品，如紫菜、胡蘿蔔、香菇、蘆筍、黃花菜、西紅柿。注膽管癌飲食意改進飲食習慣和烹調方法，在進食時還要保持心情愉快。
　　10、疾病預防
　　膽管癌的發病率在逐年上升，要真正膽管癌的一級預防很難；對於膽道系統慢性結石、膽道慢性感染、膽管囊性擴張、原發性硬化性膽管炎等疾病與膽管癌關係密切，強烈建議患者進行定期隨訪，到達腫瘤早發現、早治療，以達到改善疾病預後的目的。
　　11、專家觀點（在容易出現爭議的部分或者患者就診過程容易出現誤區的部分，可以標明您的專家觀點。）
　　近期出現皮膚鞏膜黃染，大便發白，尿色深黃，特別是無痛性黃疸的患者應該及時至有相關診治條件的醫療單位就診；
　　對於膽道系統慢性結石、膽道慢性感染、膽管囊性擴張、原發性硬化性膽管炎等疾病與膽管癌關係密切，強烈建議患者進行定期隨訪，到達腫瘤早發現、早治療，以達到改善疾病預後的目的；
　　建議至豐富經驗的醫療單位進行規範化診治，以期改善膽管癌預後；