分化型甲狀腺癌的診斷與如何治療？

　　分化型甲狀腺癌（DTC）是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，包括乳頭狀癌和濾泡狀癌，在所有甲狀腺腫瘤中約佔90％。近年來甲狀腺癌發病率穩步上升，在30年裡增加了240％，其中約75％發生在女性[1]。在DTC的診斷治療方面仍存在爭議，如原發癌灶的手術方式及切除範圍、是否行淋巴結清掃及清掃的範圍、術後放射碘治療的適應證及療效、內分泌治療的必要性、復發或者轉移後的治療等，美國甲狀腺學會（ATA）最新發表的分化型甲狀腺癌的規範化治療更新版指南（2009年） 以及新版NCCN指南（2010年）對臨床診治有一定的指導意義，相關性研究還在不斷湧現，提出了新的要求和方案，在此就近年來相關文獻予以綜述。
　　1、分化型甲狀腺癌的診斷
　　病史、症狀和體徵
　　分化型甲狀腺癌早期多無明顯症狀，患者可在無意中或普查時發現頸部的甲狀腺結節，或一個固定的頸淋巴結腫大而甲狀腺腫塊不明顯，或因新近出現聲音嘶啞或呼吸和吞嚥困難而就診。體檢時可觸及腺體內無痛性腫塊，邊界欠清，表面高低不平，質硬，活動度小或完全固定，常伴有同側頸部淋巴結腫大[2]。有些DTC患者存在某些高危因素，如甲狀腺癌家族史、自身免疫性疾病、頸部曾接受過大劑量X線或放療等。但甲狀腺癌缺乏特異性症狀，其臨床表現與結節性甲狀腺腫、甲狀腺瘤等良性疾病不易鑑別，僅憑病史和體格檢查有時難以確診，也不能根據腫瘤大小和生長速度來推測其良惡性，需結合其他相關檢查。
　　影像學檢查
　　超聲檢查
　　超聲檢查具有經濟、無創、可重複性好等優點，已成為甲狀腺癌的首選檢查方法之一。超聲檢查頸部結節示低迴聲、結節內血供豐富、不規則邊緣、結節內微小鈣化、暈圈缺如或結節高度超過寬度等特點均提示可能為惡性，但上述超聲特點單獨存在時對於結節良惡性的判斷結果尚不理想。結節是否單發、結節大小、性別等因素與良惡性無明顯相關性[3]。此外，頸部彩超檢查在分化型甲狀腺癌的術前頸淋巴結的評價中也十分重要，可以判斷是否發生頸淋巴結轉移並能夠準確定位。對頸側部淋巴結≥O.8cm、氣管旁淋巴結≥O.5cm淋巴結為圓形或橢圓形；皮質周圍血流豐富、皮髓質分界不清、髓質結構消失；淋巴結的邊界不清，形態不規則，內部回聲偏強；伴有小沙粒樣鈣化淋巴結內血供豐富，動脈峰值流速和阻力指數均明顯增高者診斷為轉移[4]。
　　其他
　　其他影像學包括CT、磁共振成像、核素掃描等。CT在頸部對每一層水平的敏感性明顯高於超聲，磁共振成像對甲狀腺癌的小囊性變、出血等顯示明顯優於CT，核素顯像主要用於判斷結節的性質。CT上發現的淋巴結出現中央壞死或囊性變，比肌肉密度大的皮質增強，或者鈣化則認為是轉移性淋巴結，尺寸？？標準僅用於第VI區，即轉移性淋巴結最大軸直徑≥5??毫米。對於CT掃描的各個層面的結果詳細分析，敏感性略高於特異性，對外側區淋巴結診斷的準確性往往要高於中央區，特異性具有統計學意義[5]。MRI能多方位成像，有利於對頸部淋巴結轉移的發現，對甲狀腺功能亢進者亦能行增強掃描。分化型甲狀腺癌有一定的吸碘能力，核素掃描所見溫結節不能絕對排除癌，冷結節可為甲狀腺癌的診斷提供幫助。各種影像學檢查對甲狀腺結節的良、惡性的鑑別有限，必須結合臨床。
　　細針穿刺檢查
　　目前使用的方法有細針穿刺細胞學檢查（FNAB-cytology）以及細針穿刺聯合甲狀腺球蛋白（FNAB―Tg）檢查，是評估甲狀腺結節最精確且效價比最高的方法。B超引導下細針穿刺細胞學檢查對頭頸部惡性腫瘤淋巴結轉移診斷優於B超、CT 和MRI，而FNAB-Tg在診斷甲狀腺癌頸部淋巴結轉移方面比細針穿刺細胞學檢查有更高的精確性和敏感性[6]，尤其是對囊性轉移淋巴結的診斷。FNAB-Tg診斷的臨界值為1.1微克/毫升[7]，對診斷結節的良惡性及區分惡性結節的病理類型的定性診斷具有重要價值。對於FNA結果無法確診的囊性結節、濾泡性或嗜酸性腫瘤，以及性質不能確定的濾泡性病變，需結合手術時病理確診。
　　分化型甲狀腺癌的治療
　　分化型甲狀腺癌的治療目標為切除腫瘤原發灶、擴散至甲狀腺包膜外的病變組織及受累頸部淋巴結；最大限度降低與治療和疾病相關的致殘率；對腫瘤進行精確分期；術後適當時機行131I治療；術後長期精確監控疾病的復發情況；最大限度降低腫瘤的復發和轉移風險。手術是公認治療甲狀腺癌的最佳選擇，但對甲狀腺的切除範圍、是否常規施行頸淋巴結清掃以及淋巴清掃範圍一直存在爭論。
　　手術方式
　　原發灶的治療
　　手術方式包括腺葉切除、雙側全切和雙側次全切。西方國家比較常採用的治療方式是全甲狀腺切除或近全甲狀腺切除。甲狀腺全切（近全切）適應證：腫瘤直徑＞1cm；腫瘤對側存在甲狀腺結節；有頭頸部放療史；有甲狀腺癌家族史；年齡＞45歲；術前或術中確診為惡性病變。甲狀腺切除範圍可影響局部複發率，即使是1～2cm的腫瘤，腺葉切除後仍有24％復發風險和49％的死亡風險；甲狀腺全切術能明顯改善腫瘤＞1cm患者的術後複發率和生存率。對於能夠安全地進行全切除術的患者，首次手術務必徹底，以增加患者的治癒機會，除非癌灶很小呈隱匿性（<1 cm）、侷限於被膜內且無局部及遠處淋巴結轉移[8]。也有研究表明甲狀腺全切除術患者的複發率（2.8％）與次全切手術治療的患者（2.5％）差不多[9]。甲狀腺癌部分切除術後，殘癌率高，但隨著人們對甲狀腺癌生物學特性及甲狀腺功能認識的深入和從臨床長期隨訪的結果來看，仍有不少學者主張對無頸部放射史、無遠處轉移、無甲狀腺腺外侵犯、腫瘤直徑<4cm者行腺葉加峽部切除。另外對於年齡<15歲的患者建議行次全切除，謹慎行全葉切除術。總之，術式的選擇需要根據患者病情、術後併發症、預後和複發率等綜合評估。
　　淋巴結清掃
　　分化型甲狀腺癌頸淋巴結轉移率高，最常累及的區域是Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ 、V和Ⅵ區。目前，臨床對於頸部淋巴結陽性的分化型甲狀腺癌患者行一側或雙側頸淋巴結清掃術已得到共識；對於陰性者是否行預防性頸淋巴結清掃以及選擇何種術式則各持己見。理想的手術方式應是依據每一患者具體病情行不同擇區性頸淋巴結清掃術，即個體化手術原則。我國分化型甲狀腺癌診治指南（初稿）對頸淋巴結處理要求：淋巴結陰性，考慮至少行中央區淋巴清掃術（Ⅵ區）；Ⅵ區有陽性淋巴結增加做頸側部淋巴清掃（Ⅱ-Ⅳ區）；Ⅱ-Ⅳ區有陽性淋巴結增加做V區清掃。中央頸部淋巴清掃術在乳頭狀甲狀腺癌患者中是最常見的頸淋巴清掃術，在原發和復發的乳頭狀甲狀腺癌的治療中發揮重要作用。中央頸淋巴清掃術可作為臨床上診斷明確患者的常規治療方案；預防性中央頸淋巴清掃術可用於明確高風險患者的準確分期[10]。在DTC的患者腫瘤直徑小於1釐米、非侵襲性、超聲和影像排除淋巴結轉移可能，常規中央淋巴結清掃術並不是強制性的[11]。在甲狀腺癌頸淋巴結清掃術中，功能性頸淋巴結廓清術即在保留胸鎖乳突肌、頸內靜脈及副神經的基礎上，保留耳大神經、枕小神經、鎖骨上皮神經、頸外靜脈及頸橫動、靜脈，既可達到根治腫瘤的目的，又能有效保留耳廓區、頸部、鎖骨上區的感覺，具合理性、可行性[12]。
　　放射131I （RAI）治療
　　對於DTC，尤其不能切除的原發灶、殘留灶、復發或遠處轉移灶，可採取RAI治療。DTC甲狀腺全切或次全切除術後131I清除殘餘甲狀腺組織是DTC治療方案中不可缺少的部分，DTC手術切除越徹底，術後殘餘甲狀腺組織越少，首次RAI治療效果越好。RAI治療適應證：有遠處轉移、肉眼可見的周圍侵犯，不管腫瘤大小；原發腫瘤＞4cm；1～4cm的腫瘤且有淋巴結轉移，或存在其他高危因素（年齡、腫瘤大小、淋巴結狀態、組織學類型）。RAI治療不僅可以明顯的降低甲狀腺癌的複發率，而且在RAI治療之後可以把血清Tg水平作為一個很敏感的隨訪指標 [14]。另外RAI消融殘餘物時的掃描可用於判斷先前未確定的分期，殺滅可能殘留的癌細胞。根據第7版AJC??C/國際聯盟癌症控制分期系統 （I，II，III或IV期）和美國甲狀腺學會（ATA）復發風險分層體系（低，中或高復發的危險）適當評估風險，低到中等復發風險的分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺葉切除術或全切術後，在沒有放射性碘清除殘餘的情況下，5年的複發率降到很低。對於血清Tg明顯升高的甲狀腺癌患者，可能需要額外的治療和RAI治療[15]。單病灶腫瘤＜1cm且無高危因素，以及多病灶但所有病灶均＜1cm且無高危因素，不推薦RAI治療。
　　抑制促甲狀腺激素（TSH）治療
　　的細胞膜表達TSHR，TSH刺激可以增加Tg、NIS等的表達，並加快腫瘤生長，通過反饋抑制和降低促甲狀腺激素水平，建立不利於殘留甲狀腺癌細胞復發或轉移的環境，應用大於生理劑量的LT4可以抑制TSH水平從而減少DTC複發率。由於TSH抑制治療可能存在潛在的心臟和骨代謝副作用，使用優甲樂的劑量要根據具體情況確定。另外對於轉移性癌需要使用大劑量優甲樂的病人，推薦常規補充足量的鈣（1200mg/天）和維生素D（1000u/天）。
　　2、隨訪
　　持續病態或復發患者、高復發風險者、甲狀腺全切或近全切（或+RAI治療）患者以及無病狀態者（無腫瘤存在的臨床或影像學證據，在沒有抗體存在的前提下，TSH抑制或刺激下未檢測出Tg）等均需長期隨訪。
　　檢測
　　甲狀腺全切後，或者近全切+RAI治療後，在沒有Tg抗體存在的前提下給予TSH刺激，檢測Tg對於判斷DTC復發或殘留敏感性和特異性高。如果TSH刺激後Tg＜0.5ng/L，則提示該患者有98～99.5％的可能處於無腫瘤生存狀態，若Tg＞2ng/L，尤其是＞10ng/L或持續升高，是提示腫瘤持續存在的高敏感指標。
　　影像學檢查
　　甲狀腺癌術後，頸部超聲檢查在手術床局部或對側如果發現低或中等回聲的腫塊，且病變內部血流信號豐富，一定要注意是否為癌腫的復發或再發。必要時行超聲引導下穿刺組織病理確診。彩超可清楚、直觀地顯示甲狀腺癌術後殘餘腺體和縫線瘢痕組織的聲像圖表現，可以早期發現頸部淋巴結轉移和手術床局部及對側再發病灶的情況，是甲狀腺癌術後隨診觀察，及時檢出甲狀腺癌復發和再發、有無轉移淋巴結等的首選的檢查方法之一，為臨床準確診斷和治療方案的確定提供可靠的保證[16]。另外，對於Tg＞10ng/L，RAI掃描陰性患者，可行PET-CT用於復發轉移病灶的尋找和定位。
　　3、復發和轉移的治療
　　對於因不規範手術治療引起原發癌灶殘留，或甲狀腺癌根治手術後腫瘤復發和頸淋巴結轉移者，再手術治療都是必要的。手術方式應根據首次手術方式、患者檢查情況及病理類型綜合分析，手術時需注意解剖顯露喉返神經，避免損傷以及將病灶徹底切除。通過正確、合理選擇再手術方式，是甲狀腺癌再次手術成功的關鍵[17]。再次手術切除惡性淋巴結的數目和血清Tg下降水平有顯著的正相關，若sTg水平升高，很有可能再次復發。手術是治療局部復發或持續性PTC的有效方法，血清Tg可作為評估局部復發PTC再手術的療效和預測第二復發的標記物[18]。
　　甲狀腺組織有豐富的血管及淋巴管，癌細胞可經血行轉移或淋巴轉移。濾泡狀腺癌較乳頭狀腺癌更易發生遠處轉移，主要發生在肺、骨骼及肝臟。轉移灶對131I放療敏感，可行放射治療，若不明顯改變可考慮局部病灶切除術。