多發性骨髓瘤的規範化治療
1、初始治療
冒煙型骨髓瘤和分期Ⅰ期的多發性骨髓瘤冒煙型骨髓瘤是指 M蛋白 ≥30 g/L和 (或 )骨髓中漿細胞 ≥10％,沒有相關器官或組織損害症狀。冒煙型骨髓瘤不治療也可以維持很多年。分期Ⅰ期的多發性骨髓瘤患者 M蛋白量較低 ,沒有明顯的貧血、高鈣血癥或骨骼病變。冒煙型骨髓瘤和分期Ⅰ期的多發性骨髓瘤在疾病進展前可以維持幾個月至幾年不等 ,這類患者應臨床觀察 ,每 3～6個月隨訪 1次 ,若疾病出現進展 (指血清或者尿中的 M蛋白增長>25％,或者出現新的溶骨病變 ,或高鈣血癥 ,或漿細胞瘤的體積增加)至Ⅱ期或是更高的階段 ,則須根據進展期多發性骨髓瘤治療方案治療。
2、進展期多發性骨髓瘤大部分骨髓瘤患者發現時為Ⅱ期或Ⅲ期,初始治療包括傳統劑量的化療和二膦酸鹽。這類患者 80％患有骨病 ,33％有腎臟損害。對於預備行移植的患者 ,初始治療方案包括長春新鹼 +阿黴素 +地塞米松,沙利度胺加或不加地塞米松，脂質體阿黴素 +長春新鹼 +地塞米松,雷利度胺+地塞米松，硼替佐米 +地塞米松，硼替佐米 +阿黴素 +地塞米松。不準備行移植的患者初始治療包括,地塞米松單藥治療和沙利度胺 +地塞米松方案 ,馬法蘭 +潑尼松;馬法蘭+潑尼松 +沙利度胺;馬法蘭 +潑尼松 +硼替佐米。選擇沙利度胺 +地塞米松作為初始治療是基於Ⅱ期試驗數據 (28例患者服用沙利度胺單藥治療 ,40例患者服用沙利度胺 +地塞米松) ,緩解率達 72％,完全緩解率16％。一項 207例患者的隨機 Ⅲ期臨床試驗表明沙利度胺聯合地塞米松治療組較地塞米松治療組顯示出更好的緩解率 (58％對 41％)。MP方案有60％的緩解率 ,維持時間為 18個月 ,總存活期 24～36個月。初始聯合化療和 MP方案的緩解率是相同的 ,但是聯合化療起效更快 。最近的幾項 Ⅱ期研究顯示 ,在 MP方案中無論是加入沙利度胺、硼替佐米或者雷利度胺,雖然是以增加了毒性反應為代價 ,但總緩解率和完全緩解率均有提高。Ⅲ期隨機臨床試驗研究比較了馬法蘭 +潑尼松 +沙利度胺和MP方案治療效果 ,組完全緩解和(或)部分緩解率為7610％,MP組為 16％,3年存活率 MPT組為80％,MP組為64％ (P =0119)。由此得出 ,口服 MPT可以作為老年多發性骨髓瘤患者有效的一線治療方案。幹細胞毒性因子 ,如亞硝基脲、烷化劑和盆腔放療可能會影響幹細胞採集 ,因此 ,對於可以行大劑量化療和幹細胞移植的患者應避免應用。
3、對於原發難治的患者 [指血清中 M蛋白量減少<50％和(或)出現新的溶骨病變 ,或高鈣血癥 ,或漿細胞瘤體積縮小 <50％ ]應優先考慮自體幹細胞移植 ,不管是否進入臨床試驗。最初治療療效較差的原發難治患者總有效率達92％,從移植的時間計算 1年無進展存活率為70％。因此初發的骨髓瘤患者推薦造血幹細胞移植。
自體造血幹細胞移植 自體造血幹細胞移植對象包括經初始治療獲得緩解或疾病穩定的患者，經挽救治療獲得緩解或是疾病穩定的患者 。自體造血幹細胞移植前細胞分選可以減少骨髓瘤細胞汙染 但是並不改善預後。如計劃行 2次幹細胞移植 ,最開始應採集足夠的幹細胞。腎功能不全和年齡並不是移植的禁忌。自體造血幹細胞移植後獲得緩解的患者可以參加移植後維持治療的臨床試驗。自體幹細胞移植後無效或復發可行挽救治療或是異基因造血幹細胞移植。雙次自體幹細胞移植也是推薦的。沙利度胺對移植後復發的患者有效率為30％。
異基因造血幹細胞移植可用於有人類白細胞抗原相合供者的年輕骨髓瘤患者。異基因幹細胞移植的對象包括經初始治療獲得緩解或是疾病穩定的患者 ,可在臨床試驗範圍內進行移植;經挽救治療獲得緩解或是疾病穩定的患者 ,可在臨床試驗範圍內進行移植;經自體造血幹細胞移植後疾病進展的患者。
對大劑量化療和異基因造血幹細胞移植治療有效的患者可參加維持治療的臨床試驗。異基因造血幹細胞移植後患者沒有獲得緩解或是復發可接受供者淋巴細胞輸注以獲得移植物抗骨髓瘤效果。
疾病進展後的治療經初始治療後患者疾病進展應接受挽救治療 ,如果6個月以後復發 ,可以考慮初始治療方案 ,挽救治療方案有VAD方案、依託鉑苷 +地塞米松 +阿糖胞苷 +順鉑方案、大劑量環磷酰胺、沙利度胺、沙利度胺 +地塞米松、硼替佐米、硼替佐米 +地塞松、雷利度胺 ,雷利度胺 +地塞米松、地塞米松 +沙利度胺 +順鉑 +阿黴素 +環磷酰胺 +依託鉑苷、三氧化二砷聯合維生素 C。對挽救治療有效的患者仍可接受自體或是異基因造血幹細胞移植。
併發症的治療
骨病：85％的骨髓瘤患者會出現骨骼病變 ,表現為瀰漫性的骨質減少和溶骨病變 ,一項大規模雙盲隨機臨床試驗表明 ,每月靜脈予以帕米膦酸鹽可減少骨痛和骨骼相關的併發症 ,改善一般狀況 ,最重要的是維持至少有一處溶骨病變的 Ⅲ期的骨髓瘤患者的生活質量。美國國立綜合癌症網絡2007年推薦所有出現骨骼病變包括骨質減少的患者 ,均使用二膦酸鹽治療。長期應用二膦酸鹽的患者應監測腎功能變化 ,注意有無下頜骨壞死。低劑量的放療 (10～30 Gy)可以用於無法控制。
的骨痛姑息性治療、可能發生的病理性骨折或脊髓壓迫。對於可能發生或是已經發生承重骨的骨折、脊柱壓迫脊髓或是脊柱不穩的患者可諮詢骨科專家。有症狀的脊柱壓縮性骨折可以考慮脊柱整形術。
其他併發症：高鈣血癥治療上予以水化、利尿劑、二磷酸鹽、糖皮質激素、降鈣素。血漿置換可以作為有症狀的高黏滯血癥的輔助治療。貧血尤其是伴有腎衰的患者可以予促紅細胞生成素治療 ,檢測內源性促紅細胞生成素水平可以有助於治療方案的確定。感染是多發性骨髓瘤患者比較常見的併發症。對於反覆出現的嚴重感染 ,可以靜脈予以免疫球蛋白治療。如果應用大劑量的地塞米松方案 ,也需要考慮到預防卡氏肺囊蟲肺炎、皰疹和真菌感染。單用硼替佐米治療時需考慮帶狀皰疹的預防治療。維持充分的水化 ,同時避免應用非甾體類抗炎藥 可以降低腎功能不全發生幾率 ,但是 ,腎功能不全並不是移植的禁忌證。以沙利度胺為基礎的治療方案或是雷利度胺和地塞米松治療 ,需要考慮預防性抗凝。
小結
儘管對化療和放療均敏感 ,但是目前仍然是不可治癒的。根據已經發表的文獻和一些臨床試驗醫生可以選擇最優化的治療 ,不僅包括潛在疾病的治療 ,還要包括改善生活質量的支持治療。隨著對多發性骨髓瘤生物學特性的深入瞭解 ,對基因和蛋白組學的研究 ,應進一步向個體化的治療。治療目標應該是獲得比較好的臨床緩解 ,最好能獲得 CR,並儘可能長地維持這一效應。
