川崎病（kawasaki disease，KD）是一種病因未明的全身血管炎性綜合徵，常伴有冠狀動脈病變（coronary artery lesion，CAL）如冠脈擴張及冠脈瘤。目前我國KD的發病率有逐年上升的趨勢，國內黃國英等上海地區1998～2002年所作的住院患兒KD流行病學調查發現，5歲內發病率為16.18/10萬～36.18/10萬；其心血管損害的發生率為25.4％，其中冠脈擴張佔68％，其次為冠脈瘤佔10％。因此該病目前已成為兒童後天性心臟病的主要病因。大劑量靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immuneglobulin，IVIG）治療KD的臨床療效肯定，但單劑大劑量IVIG治療KD將增加血液黏度，增加血栓栓塞的風險。目前IVIG具體用法和用量尚存在許多爭議，同時關於IVIG與KD合併冠脈病變的相關報道目前亦無明確定論；為評價IVIG療效，探討符合效益/價值比原則的最佳治療方案，我們就1998～2008年上海地區KD的大劑量IVIG治療與冠脈病變發生率作一回顧性分析。
對象和方法
一、 研究對象與診斷標準
參照日本流行病學調查方案，由上海市兒科心血管學組制定統一的調查表，回顧性分析1998～2008年上海地區住院KD患者的臨床資料。共收集KD患者資料表格1952例，其中完全符合要求的1682例，男性1064例（63.3％），女性618例（36.7％）；發病年齡：2.57±2.33歲（0.1～18.8歲）；其中男性為2.57±2.32歲、女性為2.57±2.33歲；其中1歲以下490例（29.1％）。
典型KD的診斷標準根據日本厚生省發佈的2002年修訂標準診斷；不完全川崎病是指6項中只有4項或3項症狀者，如果超聲心動圖或心血管造影法確診有冠狀動脈瘤者；或是年齡小於1歲的患兒中，發現明顯的冠狀動脈炎、冠狀動脈壁回聲增強者，在排除其他疾病後也可診斷。
KD合併冠脈病變的診斷標準：(1)超聲心動圖示冠脈內膜回聲增強；(2)冠脈擴張：<3歲冠脈≥2.5mm，3-9歲冠脈≥3.0mm，9-14歲冠脈≥3.5mm；(3)冠脈瘤(CAA)：不同形狀的冠脈擴張，冠脈內徑為4-7mm；(4)巨大冠脈瘤(GCAA)：冠脈內徑：≥8mm。
二、治療方案
治療KD的IVIG方案為：1、1g/kg×1次（228例）；2、2g/kg×1次（568例）；3、0.4～0.5g/kg×5次（201例）；4、1g/kg×2次（484例）；5、2g/kg×2次（7例）；6、其它（45例）。
另有149例KD患者未應用IVIG治療。所有患者均應用阿司匹林30～100mg/kg.d治療。
根據KD的發病特徵本研究將IVIG的應用時間區分為1、病程5天內；2、病程5～10天；3、病程10天以上及未應用IVIG。
三、統計學方法
採用SAS6.12統計軟件包進行統計分析。計數資料採用X2檢驗計算；計量資料數據以x±s表示，採用t檢驗；P<0.05 認為差異有統計學意義。
結果一、冠脈病變發生率與不同治療方案IVIG的相關性研究所有IVIG的KD患者中，在病程5～10天內應用方案4（1g/kg×2次）的其冠脈病變（CAL）的發生率最低為12.06％，差別有統計學意義（P<0.05），見表一；而在病程5～10天內應用方案1（1g/kg×1次）也是一個很好的方案，其冠脈病變的發生率為15％，僅次於前者。而在方案1～4組中在病程10天以上應用IVIG其CAL發生率均高於其它時間段應用IVIG，甚至比未用IVIG組的CAL發生率還高；而在病程5～10天內應用方案6的CAL發生率最高為61.54％（P<0.05）。
討論：靜脈大劑量IVIG單次靜脈注射療法廣泛應用於治療KD，但由於單劑大劑量IVIG治療將突然增加血液黏度，從而增加血栓栓塞的風險[2]，且IVIG費用昂貴，藥源有限，而我國目前仍是發展中國家，如何評估KD治療中的IVIG的合適劑量顯得尤為重要。KD的主要病理改變為全身中、小動脈炎，最嚴重的危害是冠狀動脈損害（CAL），CAL發生率約25％左右，是影響KD預後最主要的因素。因此從KD患者不同IVIG與CAL發生率的研究角度來評估IVIG的合適劑量對KD的治療及預後是有幫助的。目前認為IVIG治療KD的機制：1、封閉了血液中的單核細胞、血小板、血管內皮細胞表面的IgFc受體，從而阻斷了IgFc 段與IgFc受體的免疫反應；2、減少活化T細胞分泌淋巴因子；3、通過抑制抗體產生，使針對內皮細胞的抗體減少；4、抑制PDGF-PDGF受體途徑的激活，從而防治血管損害。
由於IVIG具有以上作用機制，因此，其治療KD可迅速退熱、消除急性期症狀，降低CAL的發生率。而關於IVIG的劑量，20世紀80年代起為0.4～0.5g/kg×5次，Newbugger等於1991年採用2g/kg×1次的方案證明療效好於分次給藥，CAL的發生率更低。1997年日本的一個回顧性資料顯示，治療KD中應用IVIG 1g/kg者佔36.6％，IVIG 2g/kg者佔16.9％，IVIG 1.2g/kg者佔16.8％；其中應用IVIG 2g/kg者CAL發生率更高。早在1999年國內李永柏等報道，IVIG1g/kg×1次與2g/kg×1次治療KD的效果差異無統計學意義，此項研究為制訂符合我國國情的KD最佳治療方案進行了積極探索。2006年覃麗君等報道242例KD患者IVIG的治療發現1g/kg×1次和2g/kg×1次均可有效改善臨床症狀，減低CAL發生率；具有同樣近期和遠期的治療效果。2007年杜忠東等證實單劑2g/kg IVIG治療KD可以更有效減少CAL發生率；而Sakata則認為單劑1g/kg IVIG治療KD更有效。
由於研究樣本量的差異，國內目前對於KD的IVIG的合適劑量仍有爭議，因此迫切需要多中心、較大樣本的臨床隨機對照研究，進一步驗證IVIG的合適劑量。本研究彙集了1998～2008年上海地區50家提供兒科醫療服務的二級及二級以上醫院的KD住院患兒資料，結果發現在KD病程5～10天應用方案4（1g/kg×2次）的其冠脈病變的發生率最低12.06％（P<0.05），差別有統計學意義；對各種不同劑量IVIG發生CAL的比較中，在病程5～10天內1g/kg×1次的IVIG依然是很好的選擇，其CAL發生率僅為15％；在我國目前醫療資源短缺的情況下是非常適用的。在本研究中，我們發現在大多數治療方案中KD病程超過10天后應用IVIG組CAL的發生率最高，其原因可能如下：1、這類KD患兒多為不完全KD或KD延誤診斷，而這類KD患者往往存在併發CAL的高危因素，符合Harada的高危評分，因此即使應用IVIG的治療，其KD合併CAL的發生率依然最高；2、在KD病程10天以上時，患兒各類炎性因子和血管損害因子已大量釋放，中、小血管病變已發生，導致CAL的高發生率。本研究還發現在方案6，即不規則IVIG的使用其CAL發生率為各組最高，達61.54％；這提示不規則應用IVIG對KD的預後是相當危險的做法。
結論：本次上海地區住院KD的10年流行病學調查顯示在KD病程5～10天內IVIG1g/kg×2次的劑量有助於最大化降低KD患者的CAL發生率。考慮到中國幅員遼闊，城鄉差異大，結合中國北方及內地的多中心、大樣本調查有助於得到更精確的結論。
