對於藥物難治性癲癇患者，還可以選擇具有明確治療作用的飲食治療方案，如生酮飲食。生酮飲食起源於古希臘時期，當時人們不瞭解癲癇疾病的真正原因，誤以為是邪魔附體，於是把癲癇患者關押起來，獄中的患者禁食了數天後反而發作減少，從而發現飢餓療法可以治療癲癇。於是一種通過模擬機體在飢餓狀態下的代謝模式發明了生酮飲食，減少碳水化合物而增加了脂肪攝入，使脂肪在肝臟中代謝產生酮體，酮體具有抗驚厥的作用，因而可控制癲癇發作。
生酮飲食用於治療難治性癲癇至今已有近百年曆史，應用於兒童有效率已得到公認約為50％，近年來才開始逐步用於成人，總體有效率約41％，給無法手術的難治性癲癇患者帶來福音。
生酮飲食分類：
1、經典的生酮：生酮比例4：1，脂肪成分主要是長鏈甘油三酯，產酮較高，主要應用於嬰幼兒，飲食控制較為嚴格。
2、中鏈甘油三酯飲食：中鏈甘油三酯飲食曾用於兒童及青少年，更容易產生酮體，但對部分患兒可產生胃腸道刺激而出現嘔吐、腹瀉、腸痙攣。
3、低血糖指數療法：生酮比例為0.6:1，主要依賴於攝入升糖指數低於50的食物，如扁豆、全穀物麵包、加工過的燕麥片、橄欖油、柚子、黃瓜等，可按照糖尿病患者推薦的飲食品種選擇。
4、改良的阿特金斯飲食是近年來新興的飲食療法，不需嚴格限制熱卡、蛋白質和液體量，不用精確稱量食物和調整食物比例，患者容易耐受，但療效稍遜於經典的生酮飲食，一般推薦患者特別是成人患者可以首選改良的阿特金斯飲食，若控制效果不好，可以通過嚴格限制飲食，轉化為經典的生酮飲食治療。
生酮飲食的適應症：
各種原因導致的難治性癲癇癲癇綜合徵：嬰兒痙攣症，Lennox-Gastaut綜合徵，Dravet綜合徵，Doose綜合徵等；葡萄糖載體蛋白1（GLUT-1）缺陷症、丙酮酸脫氫酶缺陷症（PDHD）。
生酮飲食的禁忌症：
脂肪酸氧化和轉運缺陷症；丙酮酸羧化酶缺陷；肉毒鹼缺乏症；酮體的合成或分解障礙；線粒體疾病；嚴重的肝臟疾病；糖尿病、高血壓、高脂血症、心腦血管疾病、周圍血管病等生酮飲食治療方案開始生酮飲食療法需住院至少一週，由專業的營養師根據患者制定個體化飲食方案，飲食開始時需警惕低血糖反應，故而住院期間每天需要監測血糖、血酮變化，飲食額外需要補充維生素及礦物質。出院後需要定期複查相應的指標，如血脂、微量元素、電解質等。一般是要求每位患者至少要堅持3個月，這期間由營養師根據患者的情況做一些精細調整以期達到最適合患者的飲食方案而完全控制發作。患者在家中可自己定期測血酮血糖，或通過測尿酮間接判斷血酮水平。部分患者在飲食治療開始後一週內可起效，甚至有飲食治療後完全無發作停止藥物治療的案例出現。無發作兩年或者不用抗癲癇藥物而且無發作一年可以逐步過渡到普通飲食。飲食期間如果減停藥物，要嚴格遵從醫生的指導，不可自行減停藥物。
生酮飲食不良反應
低血糖反應，常在飲食開始時容易出現，可有倦怠、出汗、心慌。胃腸道反應（嘔吐、腹脹、腹瀉），有些患者放棄繼續堅持生酮飲食治療大多因為不能耐受胃腸道的副作用。部分患者可出現高膽固醇血癥，飲食治療結束後可恢復至正常。便秘、體重減輕、乏力、維生素及礦物質缺乏等較少見。腎結石並不常見，避免同時服用妥泰等易併發腎結石的藥物。過度酮症、酸中毒、胰腺炎較罕見。
生酮飲食的“委屈”
生酮飲食也有很多“委屈”，不少患者包括部分醫生對生酮飲食存在偏見，不敢嘗試，是因為對生酮飲食沒有正確認識。
有人認為酮症是一種壞現象，源於對糖尿病酮症酸中毒的誤解。狩獵時代我們的祖先常因找不到獵物而數天不能進食，機體會燃燒自身的脂肪提供能量來生存。人體靠儲存的葡萄糖僅能生存三天，而依賴儲存的脂肪則可以生存數週。生酮飲食治療的患者血酮體一般波動於3~5mmol/L，且機體對三大營養物質代謝正常，不會出現酸中毒。從不完全燃燒的脂肪而來的酮症並不是不健康的。
有人認為脂肪不是好東西，會導致高血脂、動脈粥樣硬化、冠心病，很多醫生一直強調患者需要低脂飲食。然而有研究發現，使用生酮飲食的患者，進食高脂肪飲食兩年以上，血脂水平波動並不大，即使有部分患者出現輕微的血脂升高，也會在停止飲食治療後恢復正常水平。當然如果是成人患者有糖尿病、高血壓、高脂血症、心腦血管疾病等基礎疾病是不適合生酮飲食治療的。
還有人認為高脂肪飲食會導致肥胖。高脂肪飲食同時限制熱量攝入是不會增加體重的。甚至很多成人選擇高脂肪飲食來減肥，改良的阿特金斯飲食就是由此演變而來。
