肺栓塞患者的長期抗凝治療

　　患者張老先生，長期患有高血壓、冠心病，二年前曾患有肺動脈血栓栓塞，當時經溶栓治療後，長期口服氯吡格雷和腸溶阿司匹林片治療，同時堅持口服降壓藥物和調節血脂藥物。張老先生家住在二樓，最近數日他感覺上樓時自感氣短、呼吸不暢，但未發展到有明顯喘息、胸痛，為了進一步明確診治，遂赴我院呼吸科門診求治。呼吸科醫師在完成體格檢查後建議張老先生行心臟多普勒超聲和肺血管CT造影(CTA)，次日肺血管CTA顯示雙側肺動脈主幹均有栓子栓塞。住院治療後再次予以尿激酶溶栓治療，隨後接受長期抗凝治療。
　　請問，（1）肺栓塞的發病率高嗎？哪些人是發生肺栓塞的高危人群？（2）急性肺栓塞危險嗎？有必要需住院治療嗎？（3）哪些肺栓塞患者需要溶栓治療？為甚麼還要接受長期抗凝治療？（4）口服抗凝藥物只有華法林嗎？華法林能與腸溶阿司匹林聯合應用嗎？
　　點評
　　肺栓塞是指各種栓子進入肺動脈及其分支，阻斷組織血液供應所引起的一組疾病或臨床綜合徵。栓塞後若肺組織產生嚴重的血供障礙，可發生壞死，稱為肺梗死。最常見的栓子是血栓，通常所稱的肺栓塞即指肺血栓栓塞，其餘較為少見的包括新生物細胞、脂肪滴、氣泡、靜脈輸入的藥物顆粒，長期深靜脈留置導管其頭端也能引起肺血管阻斷。大量研究表明，引起肺血栓栓塞症的血栓主要來源於下肢及盆腔深靜脈血栓形成，深靜脈血栓形成與肺血栓栓塞實質上是一種疾病在不同部位、不同階段的表現，二者合稱為靜脈血栓栓塞症。
　　歐美等國的靜脈血栓栓塞發病率很高，據2006年美國IUA國際會議公佈的資料，靜脈血栓栓塞已成為第3位最常見的血管類疾病，其發生率與腦卒中相當。美國每年發生急性下肢深靜脈栓塞的患者約達48萬人，肺栓塞患者達21萬人。肺栓塞在急性心血管疾病死因中排列第3位，是猝死率極高的疾病。屍檢發現肺栓塞的發病率5％～14％。老年人可達25％，心臟病患者高達30％～45％。我國目前尚無確切的流行病學資料，但北京阜外醫院曾報告在900餘例心肺血管疾病的屍檢資料中，肺段以上大血栓堵塞者達100例(11％)，佔風溼性心臟病屍檢的29％，心肌病的26％，肺源性心臟病的19％，說明心肺血管疾病也常併發肺栓塞。
　　肺栓塞的主要形成原因有三：(1) 血液淤滯：如長期肢體制動、長時間臥床、偏癱等因素使靜脈血淤滯。(2) 血管內膜損傷：可以繼發於局部損傷如創傷，也可是血管直接損傷，感染和其他組織損傷等；(3) 血液高凝狀態。因此，在臨床上靜脈血栓栓塞性疾病一般常見於接受大手術後的患者(如骨科手術/婦產科手術、神經外科手術、腹腔手術）、創傷患者(如重度創傷、多發骨折、骨盆骨折、脊柱損傷、嚴重顱骨損傷等)、腦卒中患者(尤其是缺血性腦卒中重度偏癱的患者)。其它如長時間端坐、長時間上網、長途乘車及飛機旅行等也是發生靜脈血栓栓塞的高危因素。深靜脈血栓的發生與患者的年齡、創傷程度、手術及術後制動時間有關：年齡越大，創傷程度越重，手術時間越長，術後臥床時間越長越易發生血栓形成。
　　對策
　　對於肺栓塞首先要明確診斷。雖然其臨床表現包括活動後出現或加重的呼吸困難及氣促、胸痛、咯血、咳嗽等，但典型的“肺梗死三聯徵”(即同時出現呼吸困難、胸痛及咯血)僅見於約30％的患者。目前診斷肺栓塞的金標準是肺動脈造影，但此項檢查為有創性操作，有一定的危險性，需在平臥位下實施，不適合有明顯呼吸困難而無法平臥的患者；且僅在肺動脈主幹內注入造影劑，對較小或較遠端的栓子，有時難以發現；造影檢查所耗費的時間也較長。
　　螺旋CT血管造影和MRI超快速成像/血管造影技術，能夠迅速完成肺動脈三維血管造影，目前已成為診斷肺栓塞的常用方法。其中螺旋CT可使病人在一次屏氣的短時間內完成CT掃描，可清晰地顯示主肺動脈和葉肺動脈中的栓子，對一部分段或亞段肺動脈也可較好地顯示。
　　其他的診斷技術還包括放射性核素顯像、心電圖、血管多普勒超聲等，但這些檢查多作為補充診斷手段。血漿D-二聚體測定是一項較好的快速篩查指標。D-二聚體為交聯的纖維蛋白降解產物，僅在纖維蛋白原形成與分解處於穩定狀態才出現。若以血漿D-二聚體濃度＞500µg/L作為診斷血管栓塞的陽性界限值，對判斷肺栓塞有很好的敏感性(98％)，且3天和7天后仍保持較高的敏感性(96％和93％)，但其特異性不高，許多與纖維蛋白的形成和降解有關的疾病(如惡性腫瘤、感染或炎症性疾病)也會使D-二聚體增高。
　　目前，肺栓塞急性期的藥物治療策略主要為抗凝和溶栓，只有少數急危且不適合藥物治療的患者才採用微創介入或外科手術治療。溶栓治療可迅速溶解部分或全部肺動脈分支內的血栓，恢復肺組織的血液供應，降低肺動脈壓力，減少嚴重肺栓塞患者的病死率和複發率，因而是治療嚴重肺栓塞最重要的方法。溶栓治療的時間窗一般定義為起病後14天之內，應儘可能在確診的前提下儘早慎重實施。溶栓藥物(經FDA批准)包括：鏈激酶，尿激酶和rt-PA。 但溶栓治療也存在一定的風險，尤其出現顱內出血十分危險。因此對肺栓塞患者伴有以下情況時進行溶栓治療要慎重：活動性內出血、近期自發性腦出血、高齡、難以控制的重症高血壓、近期手術或外傷或消化道出血、妊娠等。
　　抗凝治療是肺栓塞的基礎性治療，能明顯降低肺栓塞患者的死亡率和複發率。抗凝藥物雖然不能溶解血栓，但能夠防止血栓進一步形成。近年來國外數項有關急性肺栓塞的臨床試驗分析顯示，與抗凝治療比較，溶栓治療雖然能更迅速地改善影像學和血流動力學異常，但這些獲益是短暫的，僅在最初24小時內具有顯著優勢，24小時後患者血栓溶解的差異明顯減少，在7天后直至1年後差異消失，死亡率和複發率也沒有明顯差異。溶栓和抗凝治療患者的臨床預後如死亡率或症狀緩解沒有差異。抗凝治療持續的時間主要取決於靜脈血栓復發的可能性大小。若有短暫危險因素(如外傷與手術)的患者，建議抗凝治療為3至6個月；而對於反覆發作深靜脈血栓的患者，多數臨床醫師會建議患者持續抗凝治療大於12個月，甚至終身。
　　提示
　　傳統的口服抗凝藥物主要是華法林，但其易發生出血併發症，因而長期服用期間須定期監測凝血功能；同時許多常用藥物也會增強或減弱華法林的藥效。近年來隨著兩類口服抗凝藥物--凝血酶抑制劑(如達比加群酯)和Xa因子抑制劑[如利伐沙班和艾比沙班(Apixaban)]的應用將可能改變這一局面。目前達比加群酯(dabigatran)和利伐沙班(Rivaroxaban)對於成人骨科手術後預防深靜脈血栓事件的發生已在歐美國家廣泛應用，安全性及有效性均較滿意，且無須定期監測凝血指標。