過去 20 年，BCR/ABL1 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）飛速發展，極大地改善了各期 Ph+ 慢性粒細胞白血病（CML）的治療效果。目前，臨床上有 5 種常用的 TKI，分別為伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼和帕納替尼。由於部分 CML 患者需要長期服用 TKI，而長期的 TKI 治療有可能出現不同的不良反應，需要考慮治療的安全性。除此以外，隨著時間的流逝，疾病可能會進展、復發，可能會出現一系列的併發症。因此，如何根據實際情況個體化的運用這些藥物，成為臨床醫生關注的焦點。
來自美國芝加哥大學的 Larson 教授對如何選擇 TKI 治療慢性期 CML 進行了綜述，相關的結論發表於近期的 BLOOD ，大家一起來看一看。
隨機臨床試驗
目前，世界上有不少關於 TKI 治療的多中心、隨機臨床試驗。在發現伊馬替尼相比重組干擾素α和低劑量阿糖胞苷更加有效之後，其在所有相關研究中均以標準對照組的身份出現，用法為 400 mg/ 天。實驗組的選擇通常有：高劑量的伊馬替尼，伊馬替尼聯合干擾素或是二代TKI。目前還沒有實驗比較過各二代 TKI 之間的差異。研究主要終點：完全細胞遺傳學緩解（CCyR）、主要分子反應（MMR）、早期分子反應（EMR）、無進展生存（PFS）以及總生存（OS）。
隨機臨床試驗的結果
1、 伊馬替尼
新診斷且未經治療的 CML 患者被分為三組，分別接受 400 mg/ 天的伊馬替尼，800 mg/ 天的伊馬替尼或者 400 mg/ 天的伊馬替尼聯合干擾素或阿糖胞苷隨訪 12 年，64％ 的患者依舊在使用伊馬替尼，22％ 的患者換成二代 TKI。5.6％的患者進展為急變期（BC），10 年時，PFS 率為 82％，OS 率為 84％，89％ 的患者獲得 MMR，72％ 的患者出現 MR，伊馬替尼800 mg/ 天組治療效果更好。在治療的頭 8 年，76％ 的患者出現不同程度的不良反應，22％ 的患者出現 3 或 4 級的不良反應，73％ 的患者出現非血液系統的不良反應，28％ 的患者出現血液系統不良反應。
2、 尼洛替尼
新診斷的慢性期 CML 患者被隨機分為三組，分別接受尼洛替尼 300 mg/ 次，BID，尼洛替尼 400 mg/ 次，BID以及伊馬替尼 400 mg/ 次，QD。隨訪 6 年，尼洛替尼組累計 MMR 與MR 均高於伊馬替尼組。治療三個月後，尼洛替尼組 BCR-ABL1 ≤ 1％ 的患者多於伊馬替尼組，而 BCR-ABL1 ≥ 10％ 的比伊馬替尼組少。6 年來，尼洛替尼組進展為加速期（AP）或 BC 的患者數及死於進展的CML 的患者數均少於伊馬替尼組。在 OS 率方面，伊馬替尼組為 91％，尼洛替尼 300 mg/ 次，BID組為 92％，兩組無統計學差異。另一項關於尼洛替尼的研究表明，治療 12 個月時，尼洛替尼組和伊馬替尼組，其 MMR 率分別為 52％ 和 28％。治療 24 個月時，CCyR 率和 PFS 均無差異。
3、達沙替尼
新診斷的慢性期 CML 患者被隨機分為兩組，分別接受達沙替尼 100 mg/ 次，QD 或伊馬替尼 400 mg/ 次，QD。隨訪 5 年時，兩組 CCyR 率無差異，但達沙替尼組 MMR 率及 MR 率高於伊馬替尼組，且達到 CCyR 及 MMR 的時間較短。達沙替尼組進展為 BC 和 AP 的患者數量少於伊馬替尼組，但兩者 5 年 PFS 率和 OS 率無差異。接受達沙替尼的患者，獲得 EMR 的比例高於伊馬替尼。3 月內獲得 EMR 的患者，5 年內 PFS、OS 及進展為 AP 或 BC 的概率均優於未獲得者。
4、 博舒替尼
新診斷的慢性期 CML 患者被隨機分為兩組，分別接受博舒替尼 500 mg/ 天和伊馬替尼 400 mg/ 天。隨訪到 24 個月時，兩組累計 CCyR 率無差異，累計 MMR 率博舒替尼高於伊馬替尼。77％ 博舒替尼組患者和 84％ 伊馬替尼組患者繼續接受治療並保持 CCyR，82％ 博舒替尼組患者和89％ 伊馬替尼組患者保持 MMR。另外，EMR 更好，則 CCyR 和 MMR 率更高。
5、 帕納替尼
新診斷的慢性期 CML 患者被隨機分為兩組，分別接受帕納替尼 45 mg/ 天和伊馬替尼 400 mg/ 天。由於帕納替尼組患者在早期時動脈中出現血栓，因此該研究持續時間短。帕納替尼組 EMR、MR 和 MMR 率均高於伊馬替尼組，對於新診斷的 CML 患者，帕納替尼作用效果強於伊馬替尼，但不良反應發生率較高。
早期分子反應
是否有某項早期分子反應可以預測疾病長期的預後？研究者發現，當 BCR/ABL1 在外周血細胞中的轉錄水平迅速下降時，往往提示更高的 MMR 率及更優的 OS。目前還不清楚，如果未出現 EMR，改變治療方式是否會達到更好的治療效果。
在 TIDEL-II 的研究中，新診斷的患者最先使用伊馬替尼 600 mg/ 天，在 3、6 或 12 月未能達到預期治療效果的患者，改用伊馬替尼 800 mg/ 天或尼洛替尼 400 mg/ 次，BID。隨訪 2 年，55％ 的患者依舊使用伊馬替尼，30％ 的患者改用尼洛替尼。3 年時，OS率為 96％，95％ 的患者疾病未轉化。因此，如果原始治療無效，早期轉變藥物用法或許是不錯的選擇。
疾病進展
研究早期有人擔心，CML 患者很快會對 TKI 產生耐藥性，隨之而來疾病向 AP 或 BC 的轉化，但實際上，如果對疾病監測得當，疾病轉化的發生率較低。對大多數的患者，隨著治療的進行，MR 會更加強烈。因此，保持每日的治療量很重要。如果接受伊馬替尼的劑量減少 10％，MMR 率便會顯著降低。大多數疾病進展發生在 TKI 治療 2-3 年內。有研究表明，治療 6 年內，尼洛替尼 300 mg/ 次，BID 組，其疾病進展率低於伊馬替尼組，而尼洛替尼 400 mg/ 次，BID 組疾病進展率最低。另有研究表明，達沙替尼相比伊馬替尼，其疾病進展率低。基因突變是疾病進展一個很重要的因素，尼洛替尼相比伊馬替尼，可以更有效的降低突變的產生。
停藥狀態
一些治療階段維持 MR 的患者，停藥後也可在相當長的時間內保持 MR。目前不知道該人群的比例究竟有多少，但可以明確新診斷的慢性期患者並不是該人群的主體。在治療初始使用效用更強的 TKI，可以提升停藥後保持 MR 的可能性。
副作用
使用 TKI 很少出現嚴重的副作用，因此往往被臨床醫生忽略。使用 TKI 治療時，常常會導致全血細胞減少，但很少引起嚴重的骨髓抑制。TKI 也可能會加重先前存在的一些疾病，先前存在的疾病也可能成為患者致死的原因，因此，臨床醫生在關注 CML 的同時，也需要關注其他的疾病，根據實際情況進行個體化治療。
血管毒性
研究表明，尼洛替尼比伊馬替尼更容易產生血管毒性事件，主要發生缺血性心臟病、缺血性腦血管病和外周動脈疾病，胸腔積液、心包積液和肺水腫較少。使用達沙替尼治療的患者，胸腔積液的發生率較高，還會出現動脈缺血事件、肺動脈高壓以及心血管不良事件。帕納替尼會促進動脈血栓的形成，也有部分患者會出現嚴重的靜脈血栓栓塞事件。
經濟考量
TKI藥物價格昂貴，這往往成為患者未能堅持用藥的原因。相關研究建議，對於新診斷的慢性期 CML 患者，可以先使用較為廉價的伊馬替尼，如果治療無效，轉為藥效更強的二代 TKI，這是最經濟的一種方式。
未來的治療策略
醫師該如何選擇 TKI？未來，將會主要從兩方面來考慮，一是臨床，二是價格。除此以外，綜合考慮患者對藥物的耐受性、存在的合併症以及可能出現的晚期併發症和診斷時的預期風險等因素，也是實現個體化治療的關鍵點。最終，可以通過基因表達譜判斷患者是否需要二代 TKI。
如何治療慢性期 CML
首先，根據病史、基本狀態、是否存在合併症、有無心血管危險因素等對患者進行診斷性評估。實驗室檢查包括血細胞計數、白細胞分類、相關代謝指標、LDH 水平以及 BCR/ABL1 的PCR 檢測。如果 BCR/ABL1 陽性，行骨髓穿刺及活檢以判斷 CML 的分期，並且獲得分裂中期細胞遺傳學樣本。隨後，計算 Sokal 評分，行心電圖檢查瞭解 QT 間期的時間。治療初始使用伊馬替尼 400 mg/ 次，QD，每天不節制飲食，多喝一杯水。如果出現不良反應，停藥 4-5 天。治療的第一個月，每週都需要為患者評估是否出現不良反應，並且檢查血細胞計數。如果出現血細胞減少，可以輸血或使用非格司亭而不需要停藥。大多數患者治療 1-2 個月後血液學指標會得到控制。對於 Sokal 評分較高的患者，建議初始使用達沙替尼和尼洛替尼。這兩種藥物藥效更強，達到 EMR 和 MMR 的可能性相對較高。但也要注意這兩種藥的不良反應，對於有肺病或者胃腸道出血的患者，不用達沙替尼，而對於有糖尿病、肝臟疾病或心血管危險因素的患者，慎用尼洛替尼。治療 3 個月後複查 PCR，如果患者獲得EMR，並且可以耐受先前的 TKI，則繼續使用該 TKI 治療，3 月後繼續複查。如果患者使用伊馬替尼 3 個月後未能達到 EMR，建議停用伊馬替尼，改用二代 TKI。對於治療 3 個月血液學指標仍未控制的患者，行骨髓檢查並檢測 ABL1 激酶基因是否突變。對兩種以上 TKI 均無效的患者，可在慢性期行異體幹細胞移植。
