在過去的70年中,消耗和阻斷雄激素的作用一直是晚期前列腺癌的標準治療手段,但就目前臨床觀察而言其作用有限。如今,醋酸阿比特龍的出現似乎為轉移性前列腺癌的患者帶來了福音。
在大多數病人中,化學去勢法可在一定程度上降低前列腺特異性抗原(PSA)濃度,使腫瘤消退並緩解症狀;但是該方法在晚期癌症病人中的作用並不持久,隨著時間的推移,PSA的再度升高往往預示著雄激素受體的再活化從而逐步走向致命的“去勢抵抗”的狀態(去勢治療的效果已經殆盡) 。
儘管目前已經對很多內分泌治療手段進行療效評估,但卻並未發現能夠提高生存率的方法。所幸的是,目前已經找到多烯紫杉醇(Docetaxel)等三種非激素療法可以一定程度上延長患者的壽命。
腫瘤基因組學的研究發現,在去勢抵抗的前列腺癌內,某個特定的分子改變導致了雄激素生物合成酶的上調,它使得腫瘤內雄激素水平上升,從而也導致了血液中雄激素測量值的上升。那麼如果我們能夠找到雄激素合成過程中的關鍵步驟並用藥物予以阻斷,是否能夠取得較好的降雄目的從而延緩病情進展呢?
醋酸阿比特龍(Abiraterone acetate)很可能就是我們要找的良藥!它作為阿比特龍的前體藥物,是一種雄激素合成的選擇性抑制劑,它通過阻斷細胞色素P450c17(CYP17,睪酮合成過程中的關鍵酶)來阻斷腎上腺、睪丸以及腫瘤細胞中的雄激素合成。
在其1、2期臨床藥物試驗中,醋酸阿比特龍對於進展型去勢抵抗前列腺癌患者有著非常顯著的抗癌效果。在此次3期藥物臨床試驗中,研究團隊希望證明證明:利用醋酸阿比特龍和強的松來抑制雄激素合成能夠提高晚期前列腺癌患者的整體存活率。
近1200名在先前治療過程中已經接受過多烯紫杉醇化療的晚期前列腺癌患者參加了此次試驗。他們每天兩次服用強的松以及試驗藥物(醋酸阿比特龍)或安慰劑。試驗的主要觀測終點是整體存活率,次要觀測終點包括PSA再次升高時間、無疾病進展存活率和PSA反應率等。
在平均一年的隨訪之後,試驗組的總體存活率要顯著高於安慰劑組,平均存活時間比安慰劑組長4個月。在PSA再次升高時間、無疾病進展存活率和PSA反應率等次要觀測終點指標中,試驗組仍然有著顯著的優勢(具體參照原文圖1.)。
此外值得一提的是,試驗組的治療效果在本次試驗的絕大多數亞組中依然存在:醋酸阿比特龍和強的松合用的效果不會因為患者地區來源、年齡、基礎PSA水平、基礎鹼性磷酸酶水平等諸多因素的影響而改變(具體請參照原文圖2.),其效果具有相當的普遍性。
儘管疲乏無力、背部疼痛、噁心等常見副作用在試驗組和對照組的發生率並沒有顯著差異,但由於鹽皮質激素升高而導致的副作用(體液淤積、高血壓、低血鉀等)在試驗組中的發生率要明顯高於安慰劑組。
通過本項研究,證明了利用醋酸阿比特龍抑制雄激素生成可以提高接受過化療的去勢抵抗型晚期前列腺癌患者的總體存活率,延長患者的壽命。
NEJM的這篇文章確實給我們帶來了新希望!曾經束手無策的晚期前列腺癌似乎又有藥可用。但筆者還想在此說一些與文章有關而同藥物無關的話題。
近年來NEJM大量發表了一些藥物相關的臨床RCT試驗結果,如果刨去與藥廠相關的文章,則其影響因子下降幅度在眾SCI起看中位居首位。甚至有人指責其從中牟利,已經淪為藥廠的廣告牌。
我們今天看到的這篇研究,也是對於新藥的3期臨床試驗結果報告。通讀全文,不免讓人覺得“這新藥也太好了吧!”──療效顯著、副反應小,簡直藥到病除啊!如此大篇幅地對於該藥物的好處加以描繪,而通篇對於該藥在臨床應用中發現的劣勢描述較少,這樣的強烈對比難免讓筆者覺得有些難以置信。
當然,也許是筆者太過敏感了,也許該藥確實有著如此的神奇功效(筆者也希望是如此);更重要的是,我們應該相信作為一名國際頂尖期刊的編輯,他們在選擇文章的時候應當是從以科學性作為首要判斷依據,而非藥廠帶來的蠅頭小利。但無論如何,筆者依舊希望能夠與讀者們分享一下閱讀文章之後的感受。
拋開可能存在的偏見不提,就文章目前提供的數據,我們最後再來看看醋酸阿比特龍這個藥物除了其“神奇”之處外,還有那些地方值得我們注意。
首先,該項研究的隨訪時間相對較短,儘管藥物的作用已經顯著體現,但是相對安慰劑組,其增加的平均壽命為4個月。在更長隨訪年限的情況下,該藥效果如何?它能否使得晚期前列腺癌患者的五年生存率顯著提高,還有待進一步研究。
其次,儘管藥物的副作用在文中已經涉及,但就此項研究結果而言,副作用的嚴重程度相對都比較低。但由於鹽皮質激素升高導致的副作用對機體的影響是全身性的,因此對於患者生活質量的影響筆者認為也應當給予更多的考量。