慢性丙型肝炎的抗病毒治疗，已走过10余年历史，在这10余年的临床试验和临床实践中，确立了干扰素联合利巴韦林在治疗慢性丙型肝炎的临床地位和治疗疗效的评价标准。由于治疗后持续病毒应答(定义为停止药物治疗后24周，血液HCV RNA仍保持阴性)的获得预示长期随访中维持阴性，且与降低患者肝脏疾病相关的死亡率和并发症发生率、降低肝脏移植和肝癌的发生率相关，甚至可降低慢性丙型肝炎患者所有原因引起死亡的危险率，因此持续病毒应答成为丙型肝炎抗病毒治疗的目标和疗效评价指标。当前对治疗方案的探索和新药物的研究都是为了如何提高SVR而开展。在诸多影响疗效的因素中，以病毒因素中的基因型和病毒载量、宿主因素中的肝纤维化程度及IL-28B基因型、药物因素中干扰素类型和利巴韦林(RBV)剂量，更主要的是治疗中的病毒应答及其对疗效预测、疗程的判定及直接抗病毒作用的药物(direct-acting antiviral agents , DAAs)临床应用取得巨大进展。也为慢性丙型肝炎抗病毒治疗个性化奠定坚实基础。
聚乙二醇干扰素联合利巴韦林仍是目前慢性丙型肝炎治疗的基石：
虽然慢性丙型肝炎的抗病毒治疗走过了10余年的发展历史，从普通干扰素到聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)、从干扰素单药治疗到联合利巴韦林这两个里程碑式的进展，使抗病毒疗效不断提高。至今已建立标准的治疗方案，即聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林的治疗。但仍有部分甚至很多的患者对标准治疗方案的治疗不能获得SVR，因此，学者们致力研究DAAs。在所研究的此类药物中，boceprevir 和telaprevir于 2011年被美国国家食品药品管理局和欧洲药品局批准上市。虽然两药可以提高SVR获得率，但单药的使用，由于病毒的变异而在14天内发生耐药，此后的临床研究中DAAs均需与PEG-IFN/RBV为基础治疗联合(进行三联的治疗)。我国在近数年内直接抗病毒作用药物也难以得到临床应用，在以后想当长的一段时间内，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林仍是慢性丙型肝炎治疗的基石。
病毒基因型和宿主IL-28B基因型对疗效的影响：
诸多因素可影响HCV的抗病毒治疗效果，而以宿主IL-28B(rs12979860 )基因型、病毒基因型和干扰素种类最为重要。病毒基因型决定治疗的疗程，同时也决定是否需要联合小分子化合物的治疗。美国2011年肝病实践指南提出PEG-IFNα/RBV和boceprevir 或telaprevir的三联治疗为基因1型患者的标准治疗。在病毒基因型对疗效的影响研究中，病毒基因型是疗程的决定因素，基因1/4型的疗程为48周，基因2/3型为24周。即便如此，基因型间对干扰素的应答仍有差异，基因2型对干扰素的敏感性比基因3型高，一项荟萃分析的研究结果也显示，基因2型和基因3型的SVR差异显著(分别为74％和68％)。有研究显示，基因3型的肝脏疾病发展更快，其原因可能与基因3型有更高的脂肪肝和胰岛素抵抗发生率有关，没有RVR的患者基因3型患者，治疗24周的SVR率仅有52％,甚至延长疗程至36周也不能提高SVR率。由此提示，对未获得RVR的基因3型患者，疗程需要延长至48周，甚至更长。
在影响HCV抗病毒治疗的因素研究中，近年的重要发现是IL-28B基因型对疗效的影响。IL-28B为IFN-λ3，IFN-λ是Toll-like receptor(TLR)介导的抗病毒保护所必须。IFN-λ能诱导稳定增加的干扰素刺激基因(IFN-stimulated gene, ISG)的表达，而I型干扰素诱导的表达是快速而瞬时的，因此IFN-λ可能诱导缓慢而持续的抗病毒应答。在IL-28B基因型对HCV感染后转归的影响研究中，IL-28B基因CC型与急性HCV感染自发性清除相关，在慢性丙型肝炎抗病毒治疗的研究都显示，IL-28B基因CC型的SVR高于CT型和TT型,在IDEAL研究中，分析影响SVR获得的因素结果显示，IL-28B对预测PEG-IFN/RBV治疗中SVR获得的预测能力最高，OR值为5.2（95％CI, 4.1-6.7），而IL-28B对中国患者的SVR预测的OR值高达24.3（95％CI, 2.27-259.9）。“十一五”的研究结果显示，中国人群IL-28B CC型的流行分布率高达80％以上，这可能可以解释亚洲慢性丙型肝炎患者抗病毒疗效可能高于欧美国家。虽然DAA的使用可显著提高SVR率，但有研究显示，对获得RVR的IL-28B CC型患者，PEG-IFN/RBV标准治疗的SVR与PEG-IFN/RBV+DAA治疗的SVR率无差异。因此，在患者，特别是对基因1型、重度肝纤维化和高体重等难治性患者，在抗病毒治疗前检测IL-28B基因型有重要的意义。
治疗中病毒应答指导的治疗是保证SVR获得的关键：
SVR的获得是慢性丙型肝炎治疗的目标，而要达到此目标，首先应当有治疗过程中HCV RNA的阴转(达到检测线以下)，在治疗过程中HCV RNA达到并维持在检测线一下的基础上，再追求结束治疗后病毒持续阴性。虽然影响疗效的因素有很多，但治疗中和治疗停止后病毒的应答是各种因素影响的综合表现。在治疗前检测HCV RNA基线的基础上，必须对治疗过程中的HCV RNA进行监测，根据治疗中病毒的应答指导进一步治疗(response guide treatment，RGT)。治疗中病毒的应答对SVR的预测，可尽早发现不能获得SVR的患者，避免不必要的治疗；为应答不良者及时调整治疗方案，争取获得SVR；使应答良好的患者在最大限度获得SVR率的基础上避免不必要的延长治疗。
为了更精确预测是否能获得SVR，需明确治疗中不同时间点病毒应答及其对SVR获得的预测能力，和对最大限度获得SVR的疗程的要求，2011年EASL指南对治疗中病毒的应答进行了比以往更明确和准确的定义。
给我们提出了明确的要求：1）对于无应答患者和部分应答患者因难以获得SVR应当停止治疗；2）必须使用敏感的检测试剂；3）有效的应答必须使HCV RNA达到检测线以下，并维持到治疗结束；4）HCV RNA阴性持续的时间长短决定SVR获得的概率。
对中国目前的情况，由于多数医疗单位的检测试剂难以达到检测下线为<50 IU/ml的敏感性，此时切不可以为转阴就表明获得RVR、EVR和DVR，这样来指导疗程往往会造成疗程不足而致停药后复发。由“十一五”重大专项研究的结果显示，在Roche COBAS TaqMan? HCV Test 检测为非RVR和非EVR患者中，分别有37.33％和20.83％被国产试剂检测为RVR和EVR，这些患者中的基因1型患者，如按指南治疗48周就停药，将有很多的患者导致复发，有研究指出，要使获得SVR的概率最大化，则必须在病毒达到<50 IU/ml并维持治疗44周。 在各病毒应答对SVR预测的判断中，虽然是否获得EVR是决定是否停药的尺码，但RVR的获得与否具有同样主要的意义.有研究显示，治疗4周HCV RNA下降幅度小于1 log患者的对SVR获得的阴性预测值为93％。提示对这类患者应及时调整方案。虽然在所有预测SVR的基线因素中IL-28 B基因型的预测能力最强，但当将RVR也包括在预测因素内分析时，IL-28B的预测价值也随之下降或消失。
干扰素种类、利巴韦林剂量对疗效的影响和调整原则：
普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于分子量大小的差异，导致了不同药物在注射后的吸收、分布容积、药物降解和排泄等组成的药物代谢和动力学的差异，一方面影响干扰素在血液中浓度和持续时间，也与肝脏内药物的多少相关，而血液中和肝脏内药物的量和持续时间，是持续抑制病毒复制所必须。因此，聚乙二醇干扰素的开发使干扰素抗HCV的疗效得到显著提高。两种聚乙二醇干扰素的疗效也存在一定的差异，虽然在聚乙二醇干扰素α-2b(1.5μg/kg/week)/RBV和聚乙二醇干扰素α-2a(180μg/week)/RBV的IDEAL研究中，两者的SVR率相似，但在一项包括12个比较聚乙二醇干扰素α-2b/RBV和聚乙二醇干扰素α-2a/RBV的随机对照研究的临床荟萃分析的研究结果显示，聚乙二醇干扰素α-2b的SVR为41％，而聚乙二醇干扰素α-2a的SVR为47％，两者间差异有显著性意义(p=0.04)，当仅对基因1型患者进行比较分析时，趋势相似，有利于聚乙二醇干扰素α-2a的相对危险度为1.21(95％CI：1.03-1.42)。因此，普通干扰素治疗失败者可改PEG-IF治疗，聚乙二醇干扰素α-2b(1.5μg/kg/week)治疗失败者，改聚乙二醇干扰素α-2a治疗，有可能获得SVR，但聚乙二醇干扰素α-2a治疗治疗失败者，则不宜用聚乙二醇干扰素α-2b(1.5μg/kg/week)再治疗。
利巴韦林的应用是慢性丙型肝炎抗病毒治疗的第二个里程碑，进一步提高了抗病毒治疗效果，从而形成了聚乙二醇干扰素联合RBV治疗的标准治疗。而利巴韦林的起始剂量、维持剂量均可影响SVR的获得率，虽然利巴韦林的有效剂量为10.6 mg/kg/d，但为了降低复发，多数学者倾向使用13-15 mg/kg/d剂量。
对治疗过程中常规剂量不能获得相应的病毒应答患者，不是不变方案的等待观察不同时间点的病毒应答，而应及时改变治疗方案。由于抗HCV的效果与干扰素的剂量和利巴韦林剂量相关，在可耐受的情况下可将两者的剂量加大，甚至有将聚乙二醇干扰素α-2a剂量由180μg增加到360μg者。而对不能耐受常规剂量而又有病毒应答的患者，首先应药物不良反应进行对症治疗，只在对症治疗仍不能有效纠正药物不良反应时，则应根据治疗的时间进行药物的减量。Shiffman ML等研究不同时期干扰素或利巴韦林减量对SVR获得的影响，结果显示，在治疗的前20周，减少干扰素剂量将显著影响SVR的获得，而利巴韦林剂量只要在所需量的60％以上，则对SVR无显著影响，但停药利巴韦林可导致获得SVR的机会丧失；而在20周以后，降低干扰素剂量对SVR无显著影响，在保证干扰素剂量下，降低利巴韦林对SVR也无显著影响。研究结果提示，在治疗的前24周，应当尽力确保有效的干扰素剂量，利巴韦林不能减量到所需量的60％。
PEG-IFN/RBV标准治疗下缩短疗程需谨慎：
虽然在标准治疗条件下，基因2/3型的疗程为24周，基因1/4型的疗程为48周，但由于药物的副作用，有些患者难以耐受，很多研究探索缩短疗程的方案和条件，也确有报道在基线低病毒载量(<4.0C8.0×105 IU/ml)而治疗中获得RVR的基因2/3型患者可将疗程缩短至16周，基因1型患者可缩短至24周[38,39]。由于我国特别是在基层，HCV RNA载量检测试剂的敏感性难以达到国际要求，临床实践中尽量不要缩短疗程。来自台湾的研究显示，对中国的基因1型患者，无论是否获得RVR均需治疗48周。更多的研究结果提示，延长疗程可显著降低复发率，提高SVR率，对DVR的基因1型患者将疗程延长至72周。对无RVR的基因2/3型患者应将疗程延长至48周，伴有负面影响因素的DVR患者甚至需要延长治疗至72周。而对于有进展期肝纤维化和肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗和脂肪肝等因素的患者，更不推荐缩短疗程。
DAAs 的临床应用开启慢性丙型肝炎的抗病毒治疗新时代：
虽然PEG-IFN/RBV为当前慢性丙型肝炎抗病毒治疗的标准治疗，但仍有30％-40％患者，提别是基因1型患者不能获得SVR,因此具有直接抗病毒作用的药物及其临床应用成为研究热点。其中telaprevir和boceprevir (均为NS3/NS4蛋白酶抑制剂)被美国食品药品管理局和欧洲药品局批准慢性丙型肝炎的临床治疗。并分别对初治的患者和以往治疗失败的患者进行了大规模的临床试验。目前DAA药物主要用于基因1型患者治疗。对基因1型初治患者标准治疗的SVR，由38-44％提高到63-75％；而对以往治疗失败的患者，将复发患者由标准治疗方法再治疗的SVR由24-29％，提高到69-83％；而将治疗无应答患者标准治疗方案再治疗的SVR由5％提高到29-38％。而且可对应答良好的患者缩短疗程。虽然DAAs的使用显著提高SVR，但均需要与PEG-IFN/RBV进行三联治疗，因此对于那些难以耐受PEG-IFN/RBV副作用的患者，目前可能仍需等待无需干扰素的DAAs药物的研究和临床应用。以往标准治疗失败的患者，PEG-IFN/RBV再治疗4周，如HCV RNA下降大于1 log，再用PEG-IFN/RBV联合boceprevir三联治疗12周，到PEG-IFN/RBV治疗32周（共48周），SVR高达82％，而一直用PEG-IFN/RBV标准治疗的SVR仅33％，差异有显著意义。可见即使在PEG-IFN/RBV联合DAAs的三联治疗时代，仍需RGT治疗策略，治疗12周HCV RNA载量仍大于100 IU/ml者应停止治疗。
慢性丙型肝炎的抗病毒治疗走过了十余年历史，奠定了PEG-IFN/RBV在慢性丙型肝炎抗病毒治疗中的地位和RGT原则，其中以病毒基因型决定抗病毒治疗的基本疗程，再根据患者在治疗中的病毒应答来确定每一位患者的个性化疗程为重要。但在RGT原则下，应当充分注意我国检测试剂在临床应用中局限性，才能使患者获得SVR的几率最大化。虽然我国慢性丙型肝炎患者的抗病毒治疗好于欧美患者，但仍有很多患者，其中包括肝硬化、血液透析等特殊患者的抗病毒治疗方案需要进一步研究，而DAAs在临床的应用必将开启抗病毒治疗的新时代。
