目前，有两大类抗乙肝病毒药物，干扰素和核苷类似物，HBV复制的标志是肝细胞核中的cccDNA，核苷类似物只能抑制HBV复制，但对cccDNA的清除作用很小。因此，使用核苷类似物需要多年才能清除cccDNA，但许多病人在cccDNA被清除之前就发生了病毒变异。
干扰素可以通过细胞溶解和非细胞溶解两种免疫清除方式清除细胞内cccDNA，疗程有限，获得血清转换后复发率低，但疗效仍相对较低，研究表明，Peg干扰素可使HBeAg阳性的慢性乙肝患者获得30-40%的HbeAg/anti-HBe血清转换，而且副作用较多。
因此，临床专家对抗病毒药物的联合治疗越来越感兴趣，但仍需找到循证医学的进一步证据。首先，核苷类似物之间的联合治疗是比较常见的，并且已经被证明可以降低HBV的耐药率，但只有一些证据表明具有低遗传耐药性障碍的药物（拉米夫定、阿德福韦）的联合治疗。联合治疗可能实现对HBV复制的更大抑制，但这并没有实现较高的血清转换率（乙肝e抗原或乙肝表面抗原）。具有高遗传变异障碍的药物（替诺福韦、恩替卡韦）的应用需要进一步探索。核苷类似物之间的联合治疗适用于特定的患者群体：肝硬化失代偿者、正在接受抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒合并感染者、接受肝移植的患者以及耐药性HBV感染者。
对于干扰素联合核苷类似物的治疗方法，应给予更多关注。Peg干扰素与拉米夫定联合治疗48周后，与单独用药相比，HBV DNA清除更彻底，肝细胞对感染的HBV清除率更高，HBVDNA阴性率和HbeAg/anti-HBe转换率更高。但在停止治疗24周后这 单独用药和联合用药的患者的HBVDNA阴性率和HbeAg/anti-HBe转化率差异不大，但一些专家认为这个课题的设计有缺陷，疗程太短，尤其是拉米夫定不应在1年内停用。另一项研究Peg干扰素联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎144周（Peg干扰素α2a治疗48周，阿德福韦酯治疗144周），显示联合治疗组的肝细胞cccDNA下降2.4log，Hbeg和HBsAg血清转换率分别为53.3%和16.6%。目前还没有看到关于恩替卡韦与其他抗病毒药物联合治疗方案的循证医学报告，因为与具有高抗性基因障碍和高疗效的核苷类似物联合治疗有可能获得更高的抗病毒反应率。
总之，在抗HBV药物取得新的突破之前，目前的趋势是抗病毒药物的联合治疗，但如何联合才能达到更高的应答率，并有更有利于获得慢性乙肝治疗的目标，这是一个值得深入探讨的课题。
