甚麼是SAPHO綜合徵？

　　1961年Windom等首次發現了骨骼肌肉疾病與聚合性痤瘡之間存在著聯繫。1978年Bjorksten等認為慢性複發性多灶性骨髓炎與掌蹠膿皰病之間存在著聯繫。1987 年Chamot等分析了85 例患者臨床資料後，首次提出以SAPHO 綜合徵來命名一組特殊的症候群：滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎，包括骨關節損害，伴有或不伴有皮膚損害。2009年全球文獻僅報道450餘例；目前我國個例報道20餘例；隨著對本病認識的加深，病例數也會越來越多，本文對SAPHO做以下綜述，以期待大家能更好的認識本病。
　　一、流行病學、發病機制及組織病理
　　目前尚缺乏大規模的流行病學研究，文獻報道多來自歐洲和日本，歐洲報道高加索人不超過1/10000；而日本報道的發病率在0.00144/100000。因病例數少，缺乏大樣本的臨床報道，Hayem等 [4]報道120例，發病年齡多在30歲以前，女性多見；而Yabe等[5]報道的11例的發病年齡多在中年。考慮可能因人種不同，發病率和發病年齡也不盡相同。
　　對於本病的發病機制尚不明確。有兩種假說：一種認為本病可能是在遺傳背景下，痤瘡丙酸桿菌感染誘導體液免疫和細胞前炎症反應激發SAPHO綜合徵；另一種認為SAPHO 綜合徵屬於血清陰性脊椎關節病，與血清陰性脊椎關節病相似，特別是銀屑病關節炎，以血清類風溼因子陰性、相對高發的骶髂關節炎、脊柱病變為特點，但兩種假說均未得到證實。針對第一種假說目前研究較多，首先認為本病可能存在某種基因或在某種遺傳背景上發生。2002年Golla等在CRMO大鼠模型中發現了一個突變基因，該基因位於18號染色體上，與機體的免疫反應及凋亡等有關，並發現該基因突變是大鼠CRMO的發生的重要原因，推測該基因可能是SAPHO潛在遺傳的基礎。2008年Ferguson等研究一個具有SAPHO綜合徵樣表型的家族，結果提示本病是在一定基因背景下的天然免疫異常性疾病，提示本病具有遺傳易感性。其次，感染誘發免疫反應，可能是導致發病的重要原因。近幾年有多篇文獻報道已從SAPHO綜合徵患者分離出痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)，認為痤瘡丙酸桿菌感染，能夠觸發機體自身非特異性的T細胞免疫反應異常激活，來消除治病微生物，引起持續的炎症狀態，造成炎性細胞因子IL-1、 IL-8、TNF-a高表達，從而造成非特異性的炎性損傷。臨床上從患者下頜骨病灶中發現TNF-a高表達．並且TNF-a拮抗劑治療有效，也為該觀點提供了依據。
　　SAPHO綜合徵病理特徵無特異性。急性期骨活檢以水腫為主要特徵，伴有大量的多核中性粒細胞和漿細胞，並有顯著骨膜炎；慢性期以骨質硬化、纖維化為主要特徵。部分病例中可培養出痤瘡丙酸桿菌。皮膚活檢以假性膿腫為特徵，細菌培養陰性。
　　二、臨床表現、影像學、實驗室檢查
　　臨床上主要包括皮膚改變和骨骼關節改變。骨骼關節特徵性改變是骨炎和骨肥厚。臨床上主要表現為受累處的疼痛及活動受限。以胸骨、鎖骨、胸鎖關節、肋骨受累最為多見，在70-90％，表現為前上胸壁處疼痛；脊柱、骶髂關節、長骨和扁骨等處也可受累。典型的皮膚改變主要為膿皰病和座瘡。膿皰病以女性為主，掌蹠部膿皰病（表現為手掌和腳掌的黃色皮內無菌膿皰）多見，膿皰性銀屑病較少見。嚴重的座瘡，以男性多見，可表現為聚合性痤瘡、暴發性痤瘡、化膿性汗腺炎等。皮膚改變和骨骼關節改變可同時發生,也可發生在骨骼關節改變之前或之後（相距幾月到數年不等），甚至有些病人始終也無皮膚的改變，所以為診斷本病提供很多難度。長期病程可導致鎖骨和肋骨肥厚，甚至融合，還可壓迫鄰近神經、血管結構引起肢疼痛和水腫，稱“胸出口綜合徵”。可伴發炎性腸病，發病率約在8％，以克羅恩病多見。
　　影像學檢查是發現骨骼損害的主要方法，主要表現為骨質增生和骨炎，主要特點是由慢性骨膜反應和皮質增生引起的骨肥厚。
　　1、前上胸壁：前上胸壁是最容易受累的部位，發生率在60-95％，也是本病特徵性表現。臨床上如果懷疑SAPHO，應儘早行核素全身骨掃描檢查，99Tcm-MDP全身骨掃描能夠早期較發現骨質的破壞，國外報道敏感性可達88％。骨掃描提示前上胸壁異常放射性濃聚灶，典型的圖像為“牛頭”徵（同時有胸骨柄體連接與雙側胸鎖關節和第一肋胸連接的受累，病變的雙側胸鎖關節和第一肋胸連接相當於牛角，胸骨柄相當於牛顱骨的上半部）。我國資料敏感性為94％，但典型牛頭徵僅20％。
　　2、脊柱關節：脊柱是第二受累的部位，發生率在32-52％。臨床上以胸椎受累最為多見，其次是腰椎、頸椎。孤立的椎體受累最為常見，發生率約為58％，但也可見多發連續性受累的情況。影像學主要有以下特徵：椎體邊角侵蝕，椎體終板侵蝕、硬化，椎旁骨化，椎間隙變窄，椎體楔形變等。
　　3、骶髂關節：骶髂關節受累發生率在13-52％，通常為單側發病，多表現為髂骨側的骨質硬化和骨肥厚，也可出現侵蝕性改變，如發現中度的單側發病的骶髂關節炎，臨床上應高度懷疑SAPHO綜合徵，也可以鑑別血清陰性脊柱關節病。
　　4、其他：長骨病變發生率在30％，好發於年輕人和小孩，多發生在股骨遠端和脛骨近端，腓骨、肱骨、尺骨和橈骨也可受累。扁骨病變發生率在11％，多發生在下頜骨和髂骨，下頜骨損害通常表現為單側的骨硬化，可伴廣泛的骨膜反應，周邊軟組織水腫引起痛性腫脹，可累及顳下頜關節；髂骨的病變往往與骶髂關節病變同時存在。
　　實驗室檢查多無明顯的特異性。類風溼因子、抗核抗體均陰性。可表現為血白細胞的輕度升高；血沉、C反應蛋白升高；可伴有輕度貧血及血清IgA輕度升高；HLA-B27可以陽性。
　　三、診斷標準、鑑別診斷、治療和預後
　　目前國際上關於SAPHO的診斷標準，尚未達成共識。1994年Kahn MF 和Khan MA提出SAPHO 綜合徵的3 個診斷標準：
　　1、多病灶的骨髓炎，伴有或不伴有皮膚表現；
　　2、急慢性無菌性關節炎，伴有膿皰性銀屑病、掌蹠膿皰病或痤瘡；
　　3、無菌性骨炎伴有一種特徵性的皮膚損害。滿足3 個條件之一即可診斷為SAPHO綜合徵。多數文獻也按照此標準，但對於早期診斷，特別是針對無皮膚改變的病人，這個標準過於嚴格。2003年ACR年會上Kahn MF做了以下修訂；
　　符合以下任意一條：
　　（1）骨和（或）關節病伴有掌蹠膿皰病；
　　（2）骨和（或）關節病伴有嚴重型座瘡；
　　（3）成人孤立的無菌的骨肥厚或骨炎（痤瘡丙酸桿菌除外）；
　　（4）兒童慢性複發性多造型骨髓炎；
　　（5）骨和（或）關節病伴有炎性腸病。
但同時要除外反應性關節炎和腫瘤骨轉移，即可診斷為SAPHO綜合徵。本病鑑別需從骨感染性疾病、腫瘤骨轉移、強直性脊柱炎、瀰漫性特發性骨肥厚症、類風溼關節炎等多種疾病相鑑別。骨感染類疾病往往在骨質破壞區內常有死骨和軟組織形成。腫瘤骨轉移，通常影像學檢查可以發現原發灶。強直性脊柱炎，多發生在青年男性，HLA-B27陽性，多無皮膚改變，通常不累計胸骨、鎖骨及胸鎖關節。瀰漫性特發性骨肥厚症，頸、胸、腰椎受累並有骨橋形成時易與SAPHO相混淆，然而瀰漫性特發性骨肥厚症很少伴有皮膚病變和骨髓炎。類風溼關節炎,多以外周對稱性小關節受累為主，類風溼因子陽性，多不難鑑別。
　　鑑於本病臨床上少見，病因尚不明確，治療上多為經驗性治療及小樣本的臨床試驗，缺乏統一的標準和指南。治療的目標應本著緩解病人的系統症狀，而不能單憑影像學異常。非甾體抗炎藥（NSAID）通常作為首選對症治療藥物，但效果反應不一。根據痤瘡丙酸桿菌感染的假說，抗生素藥物的應用，特別是林可黴素、四環素類、大環內脂類藥物治療下頜骨受累的病人取得了臨床較好的療效。針對本病可能引起的免疫應答，糖皮質激素和改變病情抗風溼藥（DMARD）：如環磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、環孢素A、沙利度胺等也可見報道可取得良好療效。針對臨床觀察到的抗腫瘤壞死因子- a的高表達，抗腫瘤壞死因子-a拮抗劑也表現出良好的臨床療效。二磷酸鹽因能抑制破骨細胞，目前也越來越多的應用到本病，也取得了一定的療效。目前多不主張外科手術治療，因為單純的骨皮質的剝除術，術後複發率很高。
　　目前對於本病的預後，還缺乏大樣本長期的臨床觀察。但目前認為本病多預後良好，Hayem等[4]觀察的120例病人中，沒有出現嚴重骨骼關節併發症或殘疾的。Colina M等觀察的71例病人長期隨訪中，也僅只有2例出現骨骼關節的併發症。
　　四、展望
　　SAPHO綜合徵由於臨床表現的不特異性，影像學特徵的多樣性，以及對本病的缺乏認識，早期診斷較為困難，需要皮科、內科、放射科、外科醫生綜合分析，準確及時的診治，避免不必要的有創檢查和手術。治療上缺乏大樣本的隨機雙盲對照的臨床試驗，糖皮質激素和DMARD的副作用也被很多患者顧慮；抗腫瘤壞死因子-a拮抗劑藥物的長期治療，還有待觀察；中醫藥目前對治療本病也取得一定的療效，有望對本病的治療做進一步補充。