腦轉移瘤如何治療？

　　腦轉移瘤（癌）是腫瘤病人發病和死亡的主要原因，屍檢表明：大約25％死於腫瘤的病人有顱內轉移瘤發生。臨床研究表明：2/3的顱內轉移瘤病人在其生存時間內有症狀出現。16-25％的乳腺癌病人，20-30％肺癌病人，40-60％的黑色素瘤的病人會發生腦轉移瘤。發生腦轉移癌患者平均存活期為4-6個月。雖然腦轉移癌的發生率很高，但是發生機理還不清楚。北京天壇醫院神經外科江濤
　　隨著人口年齡的增加，肺癌發病率的穩步增加，腫瘤治癒率的極少變化，與顱內轉移瘤相關的問題將會更多。另外，一些臨床醫生採用更為積極的治療方法治療腫瘤，延長了腫瘤病人生存期，同時也導致了腫瘤顱內轉移的更高發病率。目前，臨床上，認為手術、放療和化療的聯合應用，可以延長患者的生存期。原發腫瘤可以根除，及無其它部位轉移的單發腦轉移瘤病人手術後再進行放療，患者生存期明顯延長，局部複發率減低，說明這種聯合方法是有效的。綜合治療方法適用於部分放療抵抗的腦轉移瘤病人，或顱內轉移腫瘤體積偏大，或由於轉移瘤誘發顱內出血導致病情迅速惡化的病人。
　　一、原發腫瘤向顱內轉移的途徑
　　1、經動脈血行轉移
　　肺、乳腺、消化道、腎及其他內臟腫瘤向顱內轉移者，均以血行轉移為主。瘤細胞經過肺部毛細血管，然後由頸動脈或椎動脈到達腦內形成轉移灶。轉移灶多位於皮質下，為瘤細胞栓子經血管豐富的灰質進入血管較少的白質內發生栓塞所致。
　　2、經淋巴系統轉移
　　腫瘤經淋巴系統轉移至顱內者極少。有人認為原發腫瘤的瘤細胞先轉移到附近淋巴結，再由淋巴系統經腦神經或脊神經的神經內膜間隙傳人蛛網膜下腔而擴散到腦表面。所以實際上是經淋巴－蛛網膜下腔轉移。
　　3、經蛛網膜下腔轉移
　　極少數脊髓內腫瘤經此途徑向顱內轉移，見於星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤和室管膜瘤的顱內種植。眶內腫瘤亦偶有沿視神經鞘侵入顱內，並沿蛛網膜下腔播散。
　　4、經靜脈轉移
　　過去認為，有的肺癌或腎癌等也可經椎靜脈系統的靜脈叢向顱內轉移，但也有人提出從轉移瘤在腦內的分佈來看，與靜脈系統並無明確關係。
　　二、原發腫瘤向顱內轉移的分子生物學基礎
　　我們知道腦轉移癌細胞必須首先侵入血腦屏障，血腦屏障中的內皮細胞對侵襲的惡性腫瘤細胞發生反應，腦源性的促遊走因子、CNS源性的侵襲因子分泌，突破血腦屏障，CNS源性的存活與生長因子分泌，使惡性腫瘤細胞發生腦轉移成功。神經營養素，如NTs在轉移癌侵入神經系統中起重要作用，特別是在侵入之初，腦組織對惡性腫瘤細胞的排斥作用，NTs在保證少數侵入的惡性腫瘤細胞的存活上發揮了巨大的作用。神經營養素通過NT依賴的細胞產生基底膜降解酶，使惡性腫瘤細胞突破血腦屏障。侵入的惡性腫瘤細胞膜表面的NT受體表達增加，以增強惡性腫瘤細胞的侵襲性和存活能力。如腦轉移惡性黑色素瘤細胞與腦組織內正常的細胞一樣，同樣分泌NTs(NGF，NT-3)。旁分泌產生的Tf在腦轉移癌中，也起到非常重要作用，侵入的惡性腫瘤細胞通過增加其膜表面的受體表達，來適應低濃度的Tf。侵入的惡性腫瘤細胞也通過產生自分泌因子和抑制因子來調控惡性腫瘤細胞在宿主內的生長、侵襲性和存活。合成的旁分泌因子和細胞分裂素，可以影響腫瘤周圍正常的腦組織分泌的神經營養因子。如在黑色素腦轉移瘤周圍的正常腦組織中，活檢檢測，NTs濃度明顯增高。因此，某一惡性腫瘤在腦內形成轉移癌的能力，取決於腫瘤細胞對NTs的反應能力、旁分泌與自分泌產生的神經生長因子的能力以及其它因素。
　　最近的一些研究表明，Stat3網絡參與調節了腦轉移癌的發生與發展，EGF受體激活了Stat3的網絡，導致了轉移性腫瘤的無控性增值、抗血管形成、侵襲性生長。這一現象的揭示，為腦轉移性腫瘤的靶向治療提供了理論基礎。
　　美國FDA近來批准了一個乳腺轉移癌臨床應用芯片技術，檢測乳腺癌70個基因芯片預測乳腺癌可能發生臨床轉移的可能性。基因表達譜指細胞中所有基因表達，即細胞中所有mRNA 總和表達譜芯片，是利用基因芯片高效、靈敏、高通量，平行化等優點，對來源於組織或細胞內mRNA 或cDNA 進行大規模平行檢測與分析，其基本原理是利用熒光染料通過逆轉錄反應將不同組織或細胞的mRNA 分別標記成不同探針，將探針混合後與芯片上的基因進行雜交、洗滌，用特有熒光波長掃描芯片得到不同組織或細胞的基因表達圖譜，再通過生物信息學研究分析這些差異表達基因。與傳統Northern blot或PCR等方法比較，基因表達譜芯片具有高效、靈敏、高通量、平行化等優點，能更全面地研究某一表型或病症的相關基因，使科研更具有目的性和系統性，利用基因表達譜芯片，獲得不同組織或細胞中成千上萬個基因活化模式，充分利用生物學信息學的成果，可以綜合全面並系統地來研究疾病發病機制，打破以往往“一種疾病一個基因”的模式，並強調各基因間相互聯繫、相互作用的網絡化機制，共同調控疾病的發生與發展，使研究思維方式從還原論向系統論發生改變。這個芯片為腦轉移癌的治療，與預防性治療原發性腫瘤發生腦的轉移提供了新的診斷與治療思路。
　　三、腦轉移瘤的治療
　　顱內轉移的治療爭議較多，因無對照、隨機的臨床資料，對不同治療方式如放療、化療、手術的評價難有客觀結論。幾乎所有的文獻中有關顱內轉移瘤的處理都是侷限的，主要是幾個關鍵因素缺乏可比性，如系統疾病的病程階段、神經損害症狀的程度、轉移灶數目及部位、瘤細胞類型或原發灶對放療的敏感性以及不同治療方式的組合等。儘管如此，外科治療對多數患者有好處，包括提高生存質量和延長生存時間。近年來，隨著早期診斷水平的提高以及惡性腫瘤綜合治療的進展，對於顱內轉移瘤傾向於採取積極的治療方案。
　　對腦轉移瘤有效的治療方法與對原發性腦腫瘤的治療方法相同，有皮質激素、放療、手術、化療。與原發性腦腫瘤相比，挑選腦轉移瘤的最合適治療方法更費時，因為需要對病人的全身狀況進行完全評估，而不僅僅是局部病灶。對顱內轉移瘤的治療要考慮到：腫瘤的大小、位置、組織學性質，病人的年齡、神經功能狀態、全身狀況，還要考慮到：顱內轉移瘤潛在向周邊擴散的可能性、腫瘤的範圍、腫瘤對治療的潛在反應性、初始治療對其它全身器官的可能損害等等。
　　影響腦轉移瘤病人手術後生存期的因素包括術前的神經功能狀態、原發腫瘤和發現顱內轉移瘤之間時間間隔，最重要的因素是原發疾病的病變程度，因為這組病人死亡的主要原因在於神經系統外原發腫瘤的病情程度。術前評估應該包括：胸部放射學檢查、骨和肝脾的放射性核素掃描。還需要CT及MRI對可疑轉移瘤或殘留原發腫瘤進行進一步的確認。尤其對有手術指徵的轉移瘤病人，術前對病人進行嚴格的影像學及實驗室檢查對決定手術過程極為重要。雙倍劑量的CT造影或MRI掃描可能發現隱匿的顱內轉移病灶。心肺功能的評估對接受主要肺切除手術或接受肺毒素或心臟毒素化療藥物化療的病人是必需的。在所有的腫瘤病人尤其是那些已經進行過或正在進行化療的病人，應該監測他們的出凝血時間。雖然大多數的化療藥物可以很好的預測出骨髓功能下降的時間，對擇期手術的病人，化療應該及時，同時通過每天監測血常規變化，以保證在血小板和白細胞正常時進行手術。
　　靶向治療有望成為腦轉移瘤治療的新策略之一，治療的靶點包括EGFR及其酪氨酸激酶
　　內源性信號傳導通路、基質金屬蛋白酶、細胞週期通路和細胞凋亡途徑等。目前已進入腦轉移瘤臨床研究領域的靶向治療藥物主要為EGFR-TKI，如吉非替尼、拉帕替尼等，近年的研究證實，吉非替尼、拉帕替尼等分子靶向藥物對腦轉移瘤表現出較好的療效。