β-受體阻滯劑適應症選擇中的誤區

　　β受體阻滯劑是臨床中應用非常廣泛的一大類藥物，具有廣泛的適應症，在高血壓、心律失常、冠心病、心力衰竭等疾病的治療中發揮著重要的作用。但是在老年患者中，由於種種顧慮，其在整體人群中的使用率偏低，同時與國外指南推薦相比，其應用劑量也偏低。在2006年一項我國基層內科醫師問卷調查中顯示，在慢性心衰患者中β受體阻滯劑使用率僅有40.0％，達到目標劑量的僅為1.0％。在大型三甲醫院的調查中顯示，門診心衰患者β受體阻滯劑使用率可達到77.5％，但也僅有2.5％達到了目標劑量。
　　我們先從一個具體病例開始，男性75歲，因急性冠脈綜合徵收入院，冠脈造影結果為三支血管病變，後行PCI治療，植入2個支架。既往COPD病史10餘年。查體：Bp 120/70mmHg，HR 90次/分，雙肺底少許溼簟Ｐ慕綺淮螅募獠2/6級收縮期雜音，雙下肢不腫。超聲心動有節段性室壁運動異常，EF 40％。那麼這個病人是否應該應用β受體阻滯劑呢？我們從下面的內容開始說起。
　　一、β受體阻滯劑的適應症
　　β受體阻滯劑是一大類的藥物，大體上可以分為非選擇性β受體阻滯劑和選擇性β1受體阻滯劑。國內上市並廣泛應用的主要有美託洛爾、比索洛爾、卡維地洛、阿替洛爾、阿爾馬爾等，靜脈製劑目前只有短效的艾司洛爾。其適應症包括心絞痛、心肌梗死、房顫、心力衰竭、高血壓、二尖瓣脫垂、甲狀腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤（聯用α受體阻滯劑）、偏頭痛、青光眼、原發性震顫等，同時也應用於主動脈夾層、肥厚梗阻性心肌病、門靜脈高壓等。但應用最廣泛的領域仍然是心血管系統疾病，包括冠心病、心力衰竭和高血壓病。
　　二、β受體阻滯劑的絕對禁忌症主要包括以下3點：
　　1、Ⅱ度Ⅱ型及以上的房室傳導阻滯，不包括束支傳導阻滯；
　　2、支氣管哮喘；
　　3、急性心衰發作者，尤其伴血壓偏低，心源性休克的前期。
　　三、老年心臟病患者使用β受體阻滯劑的必要性
　　在心衰治療中，β受體阻滯劑已經是標準治療，推薦級別Ⅰ級A類證據。流行病學調查顯示，在所有心衰患者中，超過50％是大於75歲的老年患者，因此在老年心臟病中更應廣泛使用。MERIT-HF研究的亞組分析顯示，在老年患者（75歲以上）應用β受體阻滯劑，降低死亡率，減少猝死發生率，減少再住院率，其臨床獲益與較年輕的患者結果一致。
　　在冠心病的治療中，β受體阻滯劑可以減慢心率，減少心肌收縮力，降低血壓，從而減少心肌耗氧量，同時不論是靜息心率還是運動後心率都可以降低。研究顯示在心梗後的患者應用可以減少30％的死亡率，但是對於慢性穩定性心絞痛的患者，改善預後的證據不是十分充分。因此在2012年美國ACCF/AHA關於慢性缺血性心臟病的診斷和治療指南中指出，Ⅰ類推薦包括心梗後EF≤40％，心梗後左室功能正常建議應用3年，更長時間的應用並沒有推薦。而對於其他類型的冠心病只是Ⅱb類的推薦。
　　對於高血壓治療，β受體阻滯劑可以明顯的降低血壓。但是其對於年輕患者、交感興奮佔主導的人群降壓效果明顯。對於老年高血壓患者，鈣離子拮抗劑、利尿劑降壓效果更明顯。同時在一些薈萃分析中顯示，β受體阻滯劑在減少死亡率、降低心血管事件發生率等方面沒有明顯獲益，雖然這些試驗中多數是應用阿替洛爾等老的β受體阻滯劑。在老年高血壓患者中，沒有其他適應症，不推薦單獨應用β受體阻滯劑治療。在高血壓聯合治療中，β受體阻滯劑聯合利尿劑降壓效果顯著，可發揮協同作用。
　　四、臨床醫生在老年患者中使用β受體阻滯劑的顧慮
　　老年患者由於機體機能減低，同時合併多種疾病，臨床醫生應用β受體阻滯劑往往存在種種顧慮。首先是心率的問題，由於老年患者竇房結、房室結及心臟傳導系統的退行性變，病態竇房結綜合徵的發生率相對高一些，所以臨床醫生常常擔心用藥後是否會出現心率過慢、心臟停搏及嚴重的傳導阻滯，甚至阿斯綜合徵的發生。在CIBIS III研究中，入組了1010例輕中度心力衰竭的患者，都大於等於65歲，平均年齡為72歲，符合老年人群的定義。其治療方案中比索洛爾靶劑量為10mg/日，觀察中發現65％的患者可以達到10mg的靶劑量，82％的患者可以達到5mg及以上劑量，這說明老年患者藥物耐受性超過預期的判斷。COLA II研究也顯示在大於70歲老年心衰患者中卡維地洛耐受性良好，總體耐受性高達80％，並且>80歲的患者耐受性仍達到76.8％。我們對149例80歲以上的高齡老年人進行動態心電圖檢查，發現其平均心率在68.9±8.4次/分，在正常心率範圍內。實際上因為應用β受體阻滯劑引起嚴重的心動過緩、暈厥等需要住院治療的，在臨床中是很少遇到的。
　　早期的試驗顯示β受體阻滯劑的使用可能對糖脂代謝有不好的影響，例如增加新發糖尿病的發生率，加重血脂紊亂，掩蓋低血糖症狀。但是近期的研究顯示，有血管擴張效果的卡維地洛對於血脂紊亂和胰島素抵抗具有中性或正性作用。對於明確的Ⅰ型糖尿病患者，非選擇性β受體阻滯劑會掩蓋低血糖效應，如震顫、心動過速，此時應該選用選擇性β1受體阻滯劑。
　　對於COPD的患者，β受體阻滯劑不是禁忌症。COPD常常並存心衰或冠心病，流行病學調查顯示COPD患者死亡原因有37％是由於心血管疾病，比例超過了呼吸功能衰竭。對於COPD合併冠心病患者，應用選擇性β1受體阻滯劑如美託洛爾、比索洛爾等，同樣可以減少死亡率，有研究顯示對於FEV1等肺功能指標相對安慰劑沒有明顯差別。但是有部分患者是COPD同時合併哮喘，有時臨床上很難鑑別，因此應用時需從小劑量開始，上調劑量時需要更長的時間，並且需要監測呼吸困難症狀的變化。
　　五、老年患者如何更好的應用β受體阻滯劑
　　所有患者對β受體阻滯劑藥物的耐受性均存在個體差異，一般從小劑量開始，根據耐受情況逐步上調劑量。在老年慢性心衰患者中，尤其是心功能Ⅲ或Ⅳ級，其劑量的增加更加謹慎。在COPERNICUS研究中，卡維地洛從極小劑量3.125mg Bid開始，每2周增加一次劑量，直到達到目標劑量25mg Bid或可耐受的最大劑量，為臨床用藥提供了比較合理的方案。同時為避免心率的過度降低，需要提醒患者監測靜息心率，即清晨醒來時的心率不應低於55 次/分。有些老年患者在應用小劑量β受體阻滯劑時，就出現嚴重的心動過緩或傳導阻滯，其本身可能存在潛在的傳導系統功能退化，如確實需應用β受體阻滯劑治療，可考慮在安裝心臟起搏器後再應用。
　　慢性心衰患者病情加重時，β受體阻滯劑仍可繼續使用，首先應加大利尿劑和血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）的用量，以穩定臨床情況。如果心衰進一步惡化，可酌情減量或停用β受體阻滯劑，待臨床情況穩定後再加量或繼續使用。
　　長期接受β受體阻滯劑治療的患者，其劑量需要及時調整，不能為達到目標劑量而增加劑量，發現心率過慢或血壓偏低時可暫時減量進行觀察，應避免突然停藥，以免發生撤藥綜合徵。我們的做法是首先將原劑量減半，2天以後心跳血壓沒有明顯反跳時，如果需要的話，可將劑量進一步減半或已經是小劑量時徹底停藥。實際上，在長期服用β受體阻滯劑的患者，出現嚴重的緩慢性心律失常或低血壓，完全性停用β受體阻滯劑也是通常採取的措施，到目前為止也沒有發現很嚴重的反跳現象。
　　最後回到前面的那個臨床病例，這個老年患者有冠心病、心力衰竭（代償期），心室率偏快，具有很強的β受體阻滯劑應用指徵。長期的β受體阻滯劑治療臨床獲益顯著，能改善患者的預後，減少心血管事件。臨床醫生對於β受體阻滯劑要有更深的理解和體會，更廣泛更準確的應用。