早期抗生素的選擇需根據年齡，過去史，關節外感染灶，並結合滑液的革蘭氏染色結果確定。一旦得到培養結果(24~48小時)和敏感性實驗結果(3~4天)，應調整抗生素用藥。
在懷疑為非淋球菌的革蘭氏陽性菌感染時，應首選半合成青黴素(優福星)，先鋒黴素，萬古黴素(如果細菌耐藥，如金黃葡萄球菌)或氯林可黴素。疑為革蘭氏陰性菌感染時，可用第三代先鋒黴素和氨基糖苷類藥物(感染嚴重時)以非腸道給藥的方式給藥直至藥敏試驗示有結果時。
非腸道給藥至出現明顯療效(約2周)，然後需口服維持劑量的抗生素約2~6周後臨床症狀會有改善。鏈球菌和嗜血桿菌感染2周即可根除。葡萄球菌感染至少需3周通常是6周或更長的時間，特別是有過關節炎病史的患者。
除了應用抗生素，急性非淋球菌關節炎每天要至少一次用大號針頭抽取關節膿液，定時衝冼，關節內鏡沖洗或關節手術清創。風溼性關節炎也應儘早進行手術清創引流。關節在最初幾天內可以上夾板以緩解疼痛，待好轉後可進行主動的運動訓練。
播散性淋球菌感染的治療相同，與病期無關。臨床經驗表明因淋球菌耐藥性的不斷變化應及時改變治療方案。播散性淋球菌感染不需要手術清創和引流，一般不會造成永久性的關節損傷。若同時存在沙眼衣原體引起的生殖系統感染(50%)，應積極治療，並且避免與患者有性接觸
