慢性丙型肝炎的抗病毒治療，已走過10餘年歷史，在這10餘年的臨床試驗和臨床實踐中，確立了干擾素聯合利巴韋林在治療慢性丙型肝炎的臨床地位和治療療效的評價標準。由於治療後持續病毒應答(定義為停止藥物治療後24周，血液HCV RNA仍保持陰性)的獲得預示長期隨訪中維持陰性，且與降低患者肝臟疾病相關的死亡率和併發症發生率、降低肝臟移植和肝癌的發生率相關，甚至可降低慢性丙型肝炎患者所有原因引起死亡的危險率，因此持續病毒應答成為丙型肝炎抗病毒治療的目標和療效評價指標。當前對治療方案的探索和新藥物的研究都是為了如何提高SVR而開展。在諸多影響療效的因素中，以病毒因素中的基因型和病毒載量、宿主因素中的肝纖維化程度及IL-28B基因型、藥物因素中干擾素類型和利巴韋林(RBV)劑量，更主要的是治療中的病毒應答及其對療效預測、療程的判定及直接抗病毒作用的藥物(direct-acting antiviral agents , DAAs)臨床應用取得巨大進展。也為慢性丙型肝炎抗病毒治療個性化奠定堅實基礎。
聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林仍是目前慢性丙型肝炎治療的基石：
雖然慢性丙型肝炎的抗病毒治療走過了10餘年的發展歷史，從普通干擾素到聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)、從干擾素單藥治療到聯合利巴韋林這兩個里程碑式的進展，使抗病毒療效不斷提高。至今已建立標準的治療方案，即聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林的治療。但仍有部分甚至很多的患者對標準治療方案的治療不能獲得SVR，因此，學者們致力研究DAAs。在所研究的此類藥物中，boceprevir 和telaprevir於 2011年被美國國家食品藥品管理局和歐洲藥品局批准上市。雖然兩藥可以提高SVR獲得率，但單藥的使用，由於病毒的變異而在14天內發生耐藥，此後的臨床研究中DAAs均需與PEG-IFN/RBV為基礎治療聯合(進行三聯的治療)。我國在近數年內直接抗病毒作用藥物也難以得到臨床應用，在以後想當長的一段時間內，聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林仍是慢性丙型肝炎治療的基石。
病毒基因型和宿主IL-28B基因型對療效的影響：
諸多因素可影響HCV的抗病毒治療效果，而以宿主IL-28B(rs12979860 )基因型、病毒基因型和干擾素種類最為重要。病毒基因型決定治療的療程，同時也決定是否需要聯合小分子化合物的治療。美國2011年肝病實踐指南提出PEG-IFNα/RBV和boceprevir 或telaprevir的三聯治療為基因1型患者的標準治療。在病毒基因型對療效的影響研究中，病毒基因型是療程的決定因素，基因1/4型的療程為48周，基因2/3型為24周。即便如此，基因型間對干擾素的應答仍有差異，基因2型對干擾素的敏感性比基因3型高，一項薈萃分析的研究結果也顯示，基因2型和基因3型的SVR差異顯著(分別為74％和68％)。有研究顯示，基因3型的肝臟疾病發展更快，其原因可能與基因3型有更高的脂肪肝和胰島素抵抗發生率有關，沒有RVR的患者基因3型患者，治療24周的SVR率僅有52％,甚至延長療程至36周也不能提高SVR率。由此提示，對未獲得RVR的基因3型患者，療程需要延長至48周，甚至更長。
在影響HCV抗病毒治療的因素研究中，近年的重要發現是IL-28B基因型對療效的影響。IL-28B為IFN-λ3，IFN-λ是Toll-like receptor(TLR)介導的抗病毒保護所必須。IFN-λ能誘導穩定增加的干擾素刺激基因(IFN-stimulated gene, ISG)的表達，而I型干擾素誘導的表達是快速而瞬時的，因此IFN-λ可能誘導緩慢而持續的抗病毒應答。在IL-28B基因型對HCV感染後轉歸的影響研究中，IL-28B基因CC型與急性HCV感染自發性清除相關，在慢性丙型肝炎抗病毒治療的研究都顯示，IL-28B基因CC型的SVR高於CT型和TT型,在IDEAL研究中，分析影響SVR獲得的因素結果顯示，IL-28B對預測PEG-IFN/RBV治療中SVR獲得的預測能力最高，OR值為5.2（95％CI, 4.1-6.7），而IL-28B對中國患者的SVR預測的OR值高達24.3（95％CI, 2.27-259.9）。“十一五”的研究結果顯示，中國人群IL-28B CC型的流行分佈率高達80％以上，這可能可以解釋亞洲慢性丙型肝炎患者抗病毒療效可能高於歐美國家。雖然DAA的使用可顯著提高SVR率，但有研究顯示，對獲得RVR的IL-28B CC型患者，PEG-IFN/RBV標準治療的SVR與PEG-IFN/RBV+DAA治療的SVR率無差異。因此，在患者，特別是對基因1型、重度肝纖維化和高體重等難治性患者，在抗病毒治療前檢測IL-28B基因型有重要的意義。
治療中病毒應答指導的治療是保證SVR獲得的關鍵：
SVR的獲得是慢性丙型肝炎治療的目標，而要達到此目標，首先應當有治療過程中HCV RNA的陰轉(達到檢測線以下)，在治療過程中HCV RNA達到並維持在檢測線一下的基礎上，再追求結束治療後病毒持續陰性。雖然影響療效的因素有很多，但治療中和治療停止後病毒的應答是各種因素影響的綜合表現。在治療前檢測HCV RNA基線的基礎上，必須對治療過程中的HCV RNA進行監測，根據治療中病毒的應答指導進一步治療(response guide treatment，RGT)。治療中病毒的應答對SVR的預測，可儘早發現不能獲得SVR的患者，避免不必要的治療；為應答不良者及時調整治療方案，爭取獲得SVR；使應答良好的患者在最大限度獲得SVR率的基礎上避免不必要的延長治療。
為了更精確預測是否能獲得SVR，需明確治療中不同時間點病毒應答及其對SVR獲得的預測能力，和對最大限度獲得SVR的療程的要求，2011年EASL指南對治療中病毒的應答進行了比以往更明確和準確的定義。
給我們提出了明確的要求：1）對於無應答患者和部分應答患者因難以獲得SVR應當停止治療；2）必須使用敏感的檢測試劑；3）有效的應答必須使HCV RNA達到檢測線以下，並維持到治療結束；4）HCV RNA陰性持續的時間長短決定SVR獲得的概率。
對中國目前的情況，由於多數醫療單位的檢測試劑難以達到檢測下線為<50 IU/ml的敏感性，此時切不可以為轉陰就表明獲得RVR、EVR和DVR，這樣來指導療程往往會造成療程不足而致停藥後復發。由“十一五”重大專項研究的結果顯示，在Roche COBAS TaqMan? HCV Test 檢測為非RVR和非EVR患者中，分別有37.33％和20.83％被國產試劑檢測為RVR和EVR，這些患者中的基因1型患者，如按指南治療48周就停藥，將有很多的患者導致復發，有研究指出，要使獲得SVR的概率最大化，則必須在病毒達到<50 IU/ml並維持治療44周。 在各病毒應答對SVR預測的判斷中，雖然是否獲得EVR是決定是否停藥的尺碼，但RVR的獲得與否具有同樣主要的意義.有研究顯示，治療4周HCV RNA下降幅度小於1 log患者的對SVR獲得的陰性預測值為93％。提示對這類患者應及時調整方案。雖然在所有預測SVR的基線因素中IL-28 B基因型的預測能力最強，但當將RVR也包括在預測因素內分析時，IL-28B的預測價值也隨之下降或消失。
干擾素種類、利巴韋林劑量對療效的影響和調整原則：
普通干擾素和聚乙二醇干擾素由於分子量大小的差異，導致了不同藥物在注射後的吸收、分佈容積、藥物降解和排洩等組成的藥物代謝和動力學的差異，一方面影響干擾素在血液中濃度和持續時間，也與肝臟內藥物的多少相關，而血液中和肝臟內藥物的量和持續時間，是持續抑制病毒複製所必須。因此，聚乙二醇干擾素的開發使干擾素抗HCV的療效得到顯著提高。兩種聚乙二醇干擾素的療效也存在一定的差異，雖然在聚乙二醇干擾素α-2b(1.5μg/kg/week)/RBV和聚乙二醇干擾素α-2a(180μg/week)/RBV的IDEAL研究中，兩者的SVR率相似，但在一項包括12個比較聚乙二醇干擾素α-2b/RBV和聚乙二醇干擾素α-2a/RBV的隨機對照研究的臨床薈萃分析的研究結果顯示，聚乙二醇干擾素α-2b的SVR為41％，而聚乙二醇干擾素α-2a的SVR為47％，兩者間差異有顯著性意義(p=0.04)，當僅對基因1型患者進行比較分析時，趨勢相似，有利於聚乙二醇干擾素α-2a的相對危險度為1.21(95％CI：1.03-1.42)。因此，普通干擾素治療失敗者可改PEG-IF治療，聚乙二醇干擾素α-2b(1.5μg/kg/week)治療失敗者，改聚乙二醇干擾素α-2a治療，有可能獲得SVR，但聚乙二醇干擾素α-2a治療治療失敗者，則不宜用聚乙二醇干擾素α-2b(1.5μg/kg/week)再治療。
利巴韋林的應用是慢性丙型肝炎抗病毒治療的第二個里程碑，進一步提高了抗病毒治療效果，從而形成了聚乙二醇干擾素聯合RBV治療的標準治療。而利巴韋林的起始劑量、維持劑量均可影響SVR的獲得率，雖然利巴韋林的有效劑量為10.6 mg/kg/d，但為了降低復發，多數學者傾向使用13-15 mg/kg/d劑量。
對治療過程中常規劑量不能獲得相應的病毒應答患者，不是不變方案的等待觀察不同時間點的病毒應答，而應及時改變治療方案。由於抗HCV的效果與干擾素的劑量和利巴韋林劑量相關，在可耐受的情況下可將兩者的劑量加大，甚至有將聚乙二醇干擾素α-2a劑量由180μg增加到360μg者。而對不能耐受常規劑量而又有病毒應答的患者，首先應藥物不良反應進行對症治療，只在對症治療仍不能有效糾正藥物不良反應時，則應根據治療的時間進行藥物的減量。Shiffman ML等研究不同時期干擾素或利巴韋林減量對SVR獲得的影響，結果顯示，在治療的前20周，減少干擾素劑量將顯著影響SVR的獲得，而利巴韋林劑量只要在所需量的60％以上，則對SVR無顯著影響，但停藥利巴韋林可導致獲得SVR的機會喪失；而在20周以後，降低干擾素劑量對SVR無顯著影響，在保證干擾素劑量下，降低利巴韋林對SVR也無顯著影響。研究結果提示，在治療的前24周，應當盡力確保有效的干擾素劑量，利巴韋林不能減量到所需量的60％。
PEG-IFN/RBV標準治療下縮短療程需謹慎：
雖然在標準治療條件下，基因2/3型的療程為24周，基因1/4型的療程為48周，但由於藥物的副作用，有些患者難以耐受，很多研究探索縮短療程的方案和條件，也確有報道在基線低病毒載量(<4.0C8.0×105 IU/ml)而治療中獲得RVR的基因2/3型患者可將療程縮短至16周，基因1型患者可縮短至24周[38,39]。由於我國特別是在基層，HCV RNA載量檢測試劑的敏感性難以達到國際要求，臨床實踐中儘量不要縮短療程。來自臺灣的研究顯示，對中國的基因1型患者，無論是否獲得RVR均需治療48周。更多的研究結果提示，延長療程可顯著降低複發率，提高SVR率，對DVR的基因1型患者將療程延長至72周。對無RVR的基因2/3型患者應將療程延長至48周，伴有負面影響因素的DVR患者甚至需要延長治療至72周。而對於有進展期肝纖維化和肝硬化、代謝綜合徵、胰島素抵抗和脂肪肝等因素的患者，更不推薦縮短療程。
DAAs 的臨床應用開啟慢性丙型肝炎的抗病毒治療新時代：
雖然PEG-IFN/RBV為當前慢性丙型肝炎抗病毒治療的標準治療，但仍有30％-40％患者，提別是基因1型患者不能獲得SVR,因此具有直接抗病毒作用的藥物及其臨床應用成為研究熱點。其中telaprevir和boceprevir (均為NS3/NS4蛋白酶抑制劑)被美國食品藥品管理局和歐洲藥品局批准慢性丙型肝炎的臨床治療。並分別對初治的患者和以往治療失敗的患者進行了大規模的臨床試驗。目前DAA藥物主要用於基因1型患者治療。對基因1型初治患者標準治療的SVR，由38-44％提高到63-75％；而對以往治療失敗的患者，將復發患者由標準治療方法再治療的SVR由24-29％，提高到69-83％；而將治療無應答患者標準治療方案再治療的SVR由5％提高到29-38％。而且可對應答良好的患者縮短療程。雖然DAAs的使用顯著提高SVR，但均需要與PEG-IFN/RBV進行三聯治療，因此對於那些難以耐受PEG-IFN/RBV副作用的患者，目前可能仍需等待無需干擾素的DAAs藥物的研究和臨床應用。以往標準治療失敗的患者，PEG-IFN/RBV再治療4周，如HCV RNA下降大於1 log，再用PEG-IFN/RBV聯合boceprevir三聯治療12周，到PEG-IFN/RBV治療32周（共48周），SVR高達82％，而一直用PEG-IFN/RBV標準治療的SVR僅33％，差異有顯著意義。可見即使在PEG-IFN/RBV聯合DAAs的三聯治療時代，仍需RGT治療策略，治療12周HCV RNA載量仍大於100 IU/ml者應停止治療。
慢性丙型肝炎的抗病毒治療走過了十餘年曆史，奠定了PEG-IFN/RBV在慢性丙型肝炎抗病毒治療中的地位和RGT原則，其中以病毒基因型決定抗病毒治療的基本療程，再根據患者在治療中的病毒應答來確定每一位患者的個性化療程為重要。但在RGT原則下，應當充分注意我國檢測試劑在臨床應用中侷限性，才能使患者獲得SVR的幾率最大化。雖然我國慢性丙型肝炎患者的抗病毒治療好於歐美患者，但仍有很多患者，其中包括肝硬化、血液透析等特殊患者的抗病毒治療方案需要進一步研究，而DAAs在臨床的應用必將開啟抗病毒治療的新時代。
