發布於 2022-12-10 18:52

  維持性血液透析患者由於機體免疫功能低下、反覆輸血和其它各種醫源性因素,而成為HCV感染的高危人群。其患病率明顯高於普通人群。國內維持性血液透析患者HCV的發生率為7.2%~84.1%。透析患者感染HCV後,不僅影響生活質量,也是增加併發症、死亡率和移植腎失功能的重要原因之一。因此對終末期腎病合併丙型肝炎患者應進行積極治療,以提高患者的生活質量,改善患者的預後。
  抗病毒治療治療目標:防止HCV感染者包括肝細胞炎症、纖維化、肝硬化、肝癌乃至死亡等HCV感染相關肝病及其併發症的發生;其治療終點是清除HCV感染,獲得持續的病毒學應答(SVR)。
  普通丙肝患者抗病毒治療指徵:所有代償期慢性丙肝初診患者,願意接受治療無干擾素或利巴韋林禁忌症者,無論其血清ALT水平如何,都應該接受標準化抗?病毒治療。初診時已發現肝纖維化進展(METAVIR評分為F3~F4)及懷疑中度肝硬化者應儘快治療;對於輕度肝病的丙肝患者,尤其是長期感染者,治療時應充分考慮治療的利益和風險,還要預測新的抗病毒藥物的預計療效,以及患者的期望壽命;基因2/3型患者儘可能接受抗病毒治療。
  血液透析患者抗病毒治療指徵:所有感染HCV、肝功能代償期的未經治療血液透析患者均應考慮接受抗病毒治療,但在決定抗病毒治療前更要權衡利弊,包括預期壽命、腎移植候選資格以及併發症。
  抗病毒治療絕對禁忌證:未控制好的抑鬱症、精神病、癲癇,未控制好的自身免疫性疾病,失代償肝硬化(Child Pugh評分B7或以上),孕婦或未避孕的夫妻,合併其他嚴重疾病如未控制的高血壓、心臟病、糖尿病及慢性梗阻性肺疾病,患者粒細胞、血小板、血色素水平不能耐受。相對禁忌症:(略)。
  治療前基線監測指標:抗病毒治療前應對患者進行系統評估,包括全面的病史採集、HCV RNA載量和基因型、肝、腎功能、血糖、血尿常規、甲狀腺功能和自身抗體等檢查。如果有指徵,應進行心臟和肺臟評估、精神評估,以及宿主基因檢測等。
  普通初治慢性丙肝患者目前標準抗病毒治療方案(SOC):(1) 聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)α聯合利巴韋林;(2) PEG-IFNα-2a(180μg,1次/周)和PEG-IFNα-2b(1.5μg/kg,1次/周)兩種類型IFN均可聯合利巴韋林(RBV)治療慢性丙型肝炎;(3) 基因1、4~6型患者RBV推薦劑量15mg/kg,基因2、3型推薦選擇800mg/日;(4) 基因2、3型合併高病毒載量、重度纖維化/肝硬化、肥胖、胰島素抵抗等低應答因素按照15mg/kg計算RBV劑量。
  透析患者合併丙型肝炎抗病毒治療方案的進展和選擇:
  2008KDOQI指南意見:對於維持透析的丙肝患者,推薦普通干擾素,不推薦使用RBV(弱);若考慮聯合RBV治療,必須非常謹慎並採取必要的預防措施。
  2009年AASLD指南意見:維持性血液透析的HCV患者可考慮應用普通干擾素2a或2b(3mU,每週3次),或減量PEG-IFNα-2a,每週135 μg或α-2b,每週1 μg/kg)治療(IIa類,C級)。在密切監測貧血等副作用的同時可聯合減量的RBV治療(IIb類,C級)。
  2011年EASL指南意見:對透析患者,應用PEG―IFNα單藥治療是安全的,但聯合應用個體化劑量的RBV治療則要對患者進行篩選,並制定個體化方案。
  2012年APASL指南意見:標準干擾素α和低劑量的PEG―IFNα-2a(135 μg/周)或α-2b[1μg/(kg?周)]均推薦用於HCV感染的透析患者(Ⅱ-1)。RBV如果聯合干擾素治療,應顯著減少每日劑量(Ⅱ-3)。干擾素α對腎移植受者為禁忌使用,除非治療獲益大於風險(Ⅱ-2)。
  2011年FDA最新批准透析合併丙肝患者的抗病毒用藥劑量:派羅欣(PEG―IFNα-2a)135 μg/周,RBV 200mg/天,RBV用藥期間密切監測,一旦發生不良反應或指標異常應及時停藥。
  抗病毒治療過程中病毒學應答指標定義:
  快速病毒學應答(RVR):治療4周時HCV RNA水平低於檢測下限;早期病毒學應答(EVR):治療4周時HCV RNA陽性,12周時低於檢測下限;延遲病毒學應答(DVR):治療12周時 HCV RNA檢測未陰轉,但降低2個Log以上,治療24周時陰轉;治療終點應答(ETR):治療結束時HCV RNA陰轉;持續病毒學應答(SVR):治療結束至隨訪24周時 HCV RNA仍為陰性。
  抗病毒治療療程:主要參照普通丙肝患者標準抗病毒治療方案,根據基因型和病毒學應答情況調整。(1)基因2/3型為24周,基因1/4型為48周。(2)不管何種基因型,在治療12周時病毒下降水平低於21og,或在治療24周時仍可檢測到HCV RNA,應停止治療; (3) 對於治療24周達到DVR,基因1/4型療程應延長至72周,基因2/3型延長至48周;(4) 對於基線病毒學水平低(<400< font="">,000~800,000 IU/ml)的患者,並獲得快速病毒學應答,基因l、4型治療24周,基因2型者治療12~16周,可考慮停藥;但如出現低應答預測因素,不宜縮短療程。
  治療過程中的合理監測:
  對應用干擾素和利巴韋林治療的患者應在開始治療後4周和12周,然後每12周進行其療效和不良反應的監測,並在治療結束後24周監測其SVR。在治療過程中HCV RNA水平與基線水平的比較有利於指導臨床治療。其他實驗室指標包括血常規、肝腎功,甲狀腺功能、自身抗體等。監測指標較基線出現惡化時可酌情縮短監測週期。透析合併丙肝患者的抗病毒治療過程中更要重視不良反應的監測,注意隨訪患者的自覺症狀、幹體重變化、精神抑鬱情況,尤其在聯合應用RBV情況下,需密切監測血常規指標。
  常見不良反應及處理:
  1、流感樣症候群:包括髮熱、頭痛、肌痛、乏力等,初期較重,隨療程進展會逐漸減輕或消失,明顯時可考慮給予非甾體解熱鎮痛藥。
  2、一過性骨髓抑制:干擾素對骨髓抑制主要表現為白細胞與血小板降低,其中以中性粒降低更常見。當粒細胞計數降至0.75×109/L以上時,可考慮升白細胞藥物或使用粒細胞集落刺激因子等,<0.75×109/L時,需降低藥物劑量,<0.5×109/L時需停藥。當血小板計數<50×109/L,應考慮降低干擾素劑量,並給予白介素-11、重組人血小板生成素等。當血小板<30×109/L時應停藥。應注意排除干擾素誘發的免疫性血小板減少症,一旦出現快速下降,應立即停藥。
  3、貧血:IFN聯合RBV時約有1/3的患者出現貧血,主要是RBV引起的紅細胞破壞。可使用EPO予以糾正,但積極治療無效時,應考慮RBV減量或停藥。一般HGB 80~100g/L時考慮減量,降至80g/L以下時停用。透析合併丙肝患者的抗病毒治療過程中貧血表現更為明顯,相當部分患者無法耐受RBV治療。
  4、體重降低:由於進食等多種因素影響,抗病毒治療過程中大部分患者都有體重降低,可加強營養支持。對於透析患者應及時調整幹體重,避免誘發心衰,低血壓等其他嚴重併發症。
  5、精神異常:包括抑鬱、易激惹、自殺傾向、躁狂等。透析合併丙肝患者由於其自身心理特殊性,精神異常有時表現更為明顯,在治療機隨訪過程中應密切監測並注意與精神科醫師密切合作,接受專業治療。重度抑鬱症進展時應停用PEG―IFN治療。
  6、自身免疫異常的處理:IFN治療可加重患者既往存在的自身免疫性疾病。丙型肝炎本身可誘導產生抗體如抗核抗體等,應注意與和合並自身免疫性肝炎相鑑別,必要時應做肝臟活檢。另外IFN可誘導產生多種抗體,對於嚴重者應考慮停藥。
  展望:
  丙型肝炎直接抗病毒(DAA)藥物目前研究進展迅速,有20多種藥物在進行Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗,其組成的三聯、四聯以及口服二聯療法給難治性丙肝、治療後復發以及失代償肝硬化患者的治療帶來了希望,使丙肝治癒成為可能。目前已在歐美已上市的兩種蛋白酶抑制劑telaprevir(TVR)和boceprevir(BOC)的不良反應,特別是貧血較為明顯,預計難於普遍用於透析合併丙肝患者。正在臨床試驗的聚合酶抑制劑和NS5A抑制劑藥物中部分不良反應小,療效好,有望給血透患者的治療帶來新的選擇。
  關於CKD人群HCV感染治療方面可利用的資料有限,制定指南必須外推使用非CKD人群的資料,因此關於這方面的推薦證據質量都是低等級的,所以對於CKD人群(包括透析)HCV感染治療的研究還有許多工作需要我們重視和完成,以期抗病毒治療方案更為科學和規範。

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