合併丙型肝炎是如何抗病毒規範化治療的

　　維持性血液透析患者由於機體免疫功能低下、反覆輸血和其它各種醫源性因素，而成為HCV感染的高危人群。其患病率明顯高於普通人群。國內維持性血液透析患者HCV的發生率為7.2％～84.1％。透析患者感染HCV後，不僅影響生活質量，也是增加併發症、死亡率和移植腎失功能的重要原因之一。因此對終末期腎病合併丙型肝炎患者應進行積極治療，以提高患者的生活質量，改善患者的預後。
　　抗病毒治療治療目標：防止HCV感染者包括肝細胞炎症、纖維化、肝硬化、肝癌乃至死亡等HCV感染相關肝病及其併發症的發生；其治療終點是清除HCV感染，獲得持續的病毒學應答（SVR）。
　　普通丙肝患者抗病毒治療指徵：所有代償期慢性丙肝初診患者，願意接受治療無干擾素或利巴韋林禁忌症者，無論其血清ALT水平如何，都應該接受標準化抗？病毒治療。初診時已發現肝纖維化進展（METAVIR評分為F3～F4）及懷疑中度肝硬化者應儘快治療；對於輕度肝病的丙肝患者，尤其是長期感染者，治療時應充分考慮治療的利益和風險，還要預測新的抗病毒藥物的預計療效，以及患者的期望壽命；基因2/3型患者儘可能接受抗病毒治療。
　　血液透析患者抗病毒治療指徵：所有感染HCV、肝功能代償期的未經治療血液透析患者均應考慮接受抗病毒治療，但在決定抗病毒治療前更要權衡利弊，包括預期壽命、腎移植候選資格以及併發症。
　　抗病毒治療絕對禁忌證：未控制好的抑鬱症、精神病、癲癇，未控制好的自身免疫性疾病，失代償肝硬化（Child Pugh評分B7或以上），孕婦或未避孕的夫妻，合併其他嚴重疾病如未控制的高血壓、心臟病、糖尿病及慢性梗阻性肺疾病，患者粒細胞、血小板、血色素水平不能耐受。相對禁忌症：（略）。
　　治療前基線監測指標：抗病毒治療前應對患者進行系統評估，包括全面的病史採集、HCV RNA載量和基因型、肝、腎功能、血糖、血尿常規、甲狀腺功能和自身抗體等檢查。如果有指徵，應進行心臟和肺臟評估、精神評估，以及宿主基因檢測等。
　　普通初治慢性丙肝患者目前標準抗病毒治療方案（SOC）：（1） 聚乙二醇化干擾素（PEG-IFN）α聯合利巴韋林；（2） PEG-IFNα-2a（180μg，1次/周）和PEG-IFNα-2b（1.5μg/kg，1次/周）兩種類型IFN均可聯合利巴韋林（RBV）治療慢性丙型肝炎；（3） 基因1、4～6型患者RBV推薦劑量15mg/kg，基因2、3型推薦選擇800mg／日；（4） 基因2、3型合併高病毒載量、重度纖維化/肝硬化、肥胖、胰島素抵抗等低應答因素按照15mg/kg計算RBV劑量。
　　透析患者合併丙型肝炎抗病毒治療方案的進展和選擇：
　　2008KDOQI指南意見：對於維持透析的丙肝患者，推薦普通干擾素，不推薦使用RBV（弱）；若考慮聯合RBV治療，必須非常謹慎並採取必要的預防措施。
　　2009年AASLD指南意見：維持性血液透析的HCV患者可考慮應用普通干擾素2a或2b（3mU，每週3次），或減量PEG-IFNα-2a，每週135 μg或α-2b，每週1 μg/kg）治療（IIa類，C級）。在密切監測貧血等副作用的同時可聯合減量的RBV治療（IIb類，C級）。
　　2011年EASL指南意見：對透析患者，應用PEG―IFNα單藥治療是安全的，但聯合應用個體化劑量的RBV治療則要對患者進行篩選，並制定個體化方案。
　　2012年APASL指南意見：標準干擾素α和低劑量的PEG―IFNα-2a（135 μg/周）或α-2b[1μg/（kg?周）]均推薦用於HCV感染的透析患者（Ⅱ-1）。RBV如果聯合干擾素治療，應顯著減少每日劑量（Ⅱ-3）。干擾素α對腎移植受者為禁忌使用，除非治療獲益大於風險（Ⅱ-2）。
　　2011年FDA最新批准透析合併丙肝患者的抗病毒用藥劑量：派羅欣（PEG―IFNα-2a）135 μg/周，RBV 200mg／天，RBV用藥期間密切監測，一旦發生不良反應或指標異常應及時停藥。
　　抗病毒治療過程中病毒學應答指標定義：
　　快速病毒學應答（RVR）：治療4周時HCV RNA水平低於檢測下限；早期病毒學應答（EVR）：治療4周時HCV RNA陽性，12周時低於檢測下限；延遲病毒學應答（DVR）：治療12周時 HCV RNA檢測未陰轉，但降低2個Log以上，治療24周時陰轉；治療終點應答（ETR）：治療結束時HCV RNA陰轉；持續病毒學應答（SVR）：治療結束至隨訪24周時 HCV RNA仍為陰性。
　　抗病毒治療療程：主要參照普通丙肝患者標準抗病毒治療方案，根據基因型和病毒學應答情況調整。（1）基因2/3型為24周，基因1/4型為48周。（2）不管何種基因型，在治療12周時病毒下降水平低於21og，或在治療24周時仍可檢測到HCV RNA，應停止治療； （3） 對於治療24周達到DVR，基因1/4型療程應延長至72周，基因2/3型延長至48周；（4） 對於基線病毒學水平低（<400< font="">，000～800，000 IU／ml）的患者，並獲得快速病毒學應答，基因l、4型治療24周，基因2型者治療12～16周，可考慮停藥；但如出現低應答預測因素，不宜縮短療程。
　　治療過程中的合理監測：
　　對應用干擾素和利巴韋林治療的患者應在開始治療後4周和12周，然後每12周進行其療效和不良反應的監測，並在治療結束後24周監測其SVR。在治療過程中HCV RNA水平與基線水平的比較有利於指導臨床治療。其他實驗室指標包括血常規、肝腎功，甲狀腺功能、自身抗體等。監測指標較基線出現惡化時可酌情縮短監測週期。透析合併丙肝患者的抗病毒治療過程中更要重視不良反應的監測，注意隨訪患者的自覺症狀、幹體重變化、精神抑鬱情況，尤其在聯合應用RBV情況下，需密切監測血常規指標。
　　常見不良反應及處理：
　　1、流感樣症候群：包括髮熱、頭痛、肌痛、乏力等，初期較重，隨療程進展會逐漸減輕或消失，明顯時可考慮給予非甾體解熱鎮痛藥。
　　2、一過性骨髓抑制：干擾素對骨髓抑制主要表現為白細胞與血小板降低，其中以中性粒降低更常見。當粒細胞計數降至0.75×109/L以上時，可考慮升白細胞藥物或使用粒細胞集落刺激因子等，＜0.75×109/L時，需降低藥物劑量，＜0.5×109/L時需停藥。當血小板計數＜50×109/L，應考慮降低干擾素劑量，並給予白介素-11、重組人血小板生成素等。當血小板＜30×109/L時應停藥。應注意排除干擾素誘發的免疫性血小板減少症，一旦出現快速下降，應立即停藥。
　　3、貧血：IFN聯合RBV時約有1/3的患者出現貧血，主要是RBV引起的紅細胞破壞。可使用EPO予以糾正，但積極治療無效時，應考慮RBV減量或停藥。一般HGB 80～100g/L時考慮減量，降至80g/L以下時停用。透析合併丙肝患者的抗病毒治療過程中貧血表現更為明顯，相當部分患者無法耐受RBV治療。
　　4、體重降低：由於進食等多種因素影響，抗病毒治療過程中大部分患者都有體重降低，可加強營養支持。對於透析患者應及時調整幹體重，避免誘發心衰，低血壓等其他嚴重併發症。
　　5、精神異常：包括抑鬱、易激惹、自殺傾向、躁狂等。透析合併丙肝患者由於其自身心理特殊性，精神異常有時表現更為明顯，在治療機隨訪過程中應密切監測並注意與精神科醫師密切合作，接受專業治療。重度抑鬱症進展時應停用PEG―IFN治療。
　　6、自身免疫異常的處理：IFN治療可加重患者既往存在的自身免疫性疾病。丙型肝炎本身可誘導產生抗體如抗核抗體等，應注意與和合並自身免疫性肝炎相鑑別，必要時應做肝臟活檢。另外IFN可誘導產生多種抗體，對於嚴重者應考慮停藥。
　　展望：
　　丙型肝炎直接抗病毒（DAA）藥物目前研究進展迅速，有20多種藥物在進行Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗，其組成的三聯、四聯以及口服二聯療法給難治性丙肝、治療後復發以及失代償肝硬化患者的治療帶來了希望，使丙肝治癒成為可能。目前已在歐美已上市的兩種蛋白酶抑制劑telaprevir（TVR）和boceprevir（BOC）的不良反應，特別是貧血較為明顯，預計難於普遍用於透析合併丙肝患者。正在臨床試驗的聚合酶抑制劑和NS5A抑制劑藥物中部分不良反應小，療效好，有望給血透患者的治療帶來新的選擇。
　　關於CKD人群HCV感染治療方面可利用的資料有限，制定指南必須外推使用非CKD人群的資料，因此關於這方面的推薦證據質量都是低等級的，所以對於CKD人群（包括透析）HCV感染治療的研究還有許多工作需要我們重視和完成，以期抗病毒治療方案更為科學和規範。