如何治療拉米夫定和阿德福韋酯的雙重抗性？

　　現在看來，目前國內口服的核苷（酸）類似物主要有四種：拉米夫定、阿德福韋酯酯、替比夫定、恩替卡韋這四種藥物。從耐藥位點來看主要有三個，第一個是L-核苷類藥物，主要是拉米夫定和替比夫定。拉米夫定應該作為204位點，不易與V-纈氨酸和I-異亮氨酸耐藥，這個耐藥以後拉米夫定就耐藥了。替比夫定有時候和拉米夫定還不一樣，根據理論來講它只對I異亮氨酸耐藥。如果不是I的變異，應該是V的變異，拉米夫定的耐藥應該可以加用替米夫定，但是往往在204位點有耐藥的時候，同時伴有180位點耐藥，這兩個耐藥相加在一起，相加耐藥。原來單一位點耐藥，病毒複製比較弱，如果只是204位點耐藥，病毒複製比較弱，沒有野生株那麼強和快，所以耐藥後立即停藥或換藥，204位點的拉米夫定耐藥會很快修復過來，野生株因為複製快就覆蓋了。但是如果與180位點耐藥相加，就不同了。180位點相當於補償位點，補償複製能力不強的弱點，所以不會比野生株複製能力差，時間一長後兩個都耐藥。此外，180和204位點在用替比夫定的時候，如果只是204位點，不是I的耐藥，只是V耐藥，替比夫定是有效的，這個時候拉米夫定已經耐藥，但是如果180耐藥加入，替比夫定也耐藥。我們一般耐藥檢測，首先手段比較麻煩，其次現在主要用測序的方法，敏感性不強。必須是耐藥的株大於20％～40％才能檢測出來，所以如果耐藥數目不大到一定程度檢測不出來。所以我們臨床上說是這樣說，假如L-核苷類藥物耐藥，我們是不用同類的L-核苷類藥物，而是用耐藥位點不同的藥物，例如阿德福韋酯酯，它的耐藥位點完全不同，是181和264。你現在的問題是兩個都耐藥，這個就比較麻煩，實際上等於阿德福韋酯酯這類藥物也不能用，只剩下恩替卡韋。恩替卡韋是高基因耐藥位點，它有三個耐藥位點耐藥才體現耐藥發現，這三個耐藥位點分別是204，180和184或202或250.也就是如果只是拉米夫定耐藥還是可以用恩替卡韋的。可是用一段時間後，另外一個耐藥位點很容易出現。所以恩替卡韋也不能用。所以如果患者比較重，沒有別的辦法，可以用恩替卡韋短期用將病毒降低下來。如果患者條件適合，還可以加用干擾素。干擾素目前看來不與核苷（酸）類似物產生交叉耐藥，而且它很少產生耐藥。單用干擾素，它的抗病毒作用比較弱，很容易抑制不住耐藥株。如果患者經濟條件允許，最好是恩替卡韋+干擾素，這兩個藥物相加既能抑制耐藥株，也能抑制野生株。如果經濟條件差，只能選一種。現在國外還有一種藥物就是替諾福韋，與阿德福韋酯酯是同一類藥物，但是它對腎臟毒性比阿德福韋酯酯低。阿德福韋酯的腎臟毒性比較大，每天只能用10毫克，劑量小，起效慢，藥效弱。替諾福韋的腎毒性比較低，劑量可以用到300 mg，劑量比阿德福韋酯大30倍，因為它是獨立的耐藥位點，與阿德福韋酯相同，所以如果阿德福韋酯酯耐藥，它也應該耐藥，但是它的劑量比較大，所以可以治療。所以現在國外都用替諾福韋，而且價格比阿德福韋酯酯還便宜。替諾福韋現在看來藥效遠遠超過阿德福韋酯酯，而且對很多耐藥株都很有效，因為劑量大。對拉米夫定，恩替卡韋耐藥等都有效。但是目前國內都買不到，只能按照我剛才說的方法治療。