自從1996年HAART引入艾滋病的治療以來，艾滋病相關的發病率和死亡率大大下降。但長期用藥的毒副作用已成為突出的問題，有時甚至危及患者的生命，嚴重限制了其在臨床中的應用。兩種核苷類逆轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs）與非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）或蛋白酶抑制劑（PI）中的任意一種藥物組合，為目前我國艾滋病患者常用的HAART方案。NRTIs國產藥物主要有：司他夫定（d4T）、齊多夫定（AZT/ ZDV）、去羥肌苷（DDI）和拉米夫定（3TC）。NRTIs可引起的高乳酸血癥或乳酸酸中毒，國外已有相關文獻報道。乳酸酸中毒發生率雖低，一旦發生，即使停用相關藥物，死亡率仍很高。因此醫務人員掌握NRTIs所致的乳酸酸中毒相關知識，及時發現高乳酸血癥早期患者，及時採取措施，對於減少艾滋病患者HAART治療過程中嚴重不良反應發生率，最大限度延長病人生命有很大幫助。
1、長期接受核苷類藥物患者乳酸酸中毒發病率：一項回顧性研究顯示，對2004年4月到2005年8月進行HAART治療的1735名艾滋病患者（1093個婦女）進行隨訪發現22個女患和1個男患發展為乳酸酸中毒。總體發病率是10.6例/1000人年，男女之間有顯著差別，女性發病率為16.1例/1000人年，而男性發病率為1.2例/1000人年。另外有37名女患和7名男患發生了高乳酸血癥，所有的發生率為20.2例/1000人年，而性別的發生率也有差別（男女分別為8.7例/1000人年和27例/1000人年）。肥胖可能也是一個高危因素，體重指數大於30的初治患者，占上述所有乳酸酸中毒及高乳酸血癥的25％。幾乎所有的最終發展成為乳酸酸中毒或高乳酸血癥的患者，都接受d4T的治療。56名患者重新開始HAART治療，將原方案的d4T換為AZT，隨訪4.6年沒有再出現復發的。另外，南非一項研究顯示服用18個月HAART（3TC＋d4T＋1NNRTI）後乳酸酸中毒發生率19例¤1000人年，服藥時間平均7.5個月，血乳酸峰值平均9.3 mmol/l, 死亡率29％。乳酸酸中毒總的死亡率30％-60％，當血乳酸> 10 mmol/l, 死亡率近乎100％ 。受多種因素的影響如乳酸中毒本身的定義、使用NRTIs治療時間、特殊藥物的應用以及人口統計學的方法，長期給予核苷類藥物抗病毒治療的病人中，出現無症狀或輕微症狀的高乳酸血癥的發生率為8％--20％。大多數研究表明，在接受NRTI的患者出現有症狀的高乳酸血癥發生率為0.5-1％。核苷類藥物對線粒體的毒性大小依次為d4T/ddi>d4T>ddI>AZT。其他的NRTIs如3TC（拉米夫定），FTC（恩曲他濱），TDF（替諾福韋），ABC（阿巴卡韋）則很少引起。發生乳酸酸中毒的高危因素包括：女性、妊娠、肥胖、ddi和d4T合用、利巴韋林或羥基脲的使用。
2、艾滋病患者乳酸酸中毒的發病機制：葡萄糖在有氧條件下代謝生成水和CO2的過程稱為有氧氧化，在無氧條件下或線粒體損傷則葡萄糖分解為丙酮酸後在乳酸脫氫酶催化下生成乳酸，乳酸是糖酵解的最終產物。高乳酸血癥被定義為是血乳酸水平在2mmol/L以上。它可表現為無症狀、輕微症狀甚至發生嚴重致命的乳酸酸中毒。一般血乳酸水平大於5mmol/L，患者出現了代謝性酸中毒的臨床特點和生化指標，即可診斷乳酸酸中毒。其致病機理還不完全清楚，推測可能與核苷類似物改變了氧代謝並誘導線粒體損傷、個體自身存在的肝損傷或營養障礙（如缺少維生素B2和左旋肉毒鹼）等因素有關。肌肉和肝臟是兩個主要涉及器官。NRTIs 破壞線粒體是因為它抑制了線粒體DNA聚合酶g，這種抑制導致了線粒體DNA匱乏和維持線粒體正常功能的蛋白質合成減少，造成線粒體功能異常，導致乳酸酸中毒。NRTIs也可損傷b-氧化循環，使長鏈脂肪酸不能進入線粒體內而堆積在細胞質內，使糖酵解增加，繼而乳酸增多，導致乳酸/丙酮酸比值失衡。此外，有文獻報道，NRTIs有促進凋亡作用，而線粒體凋亡能促進乳酸增加。NRTIs 亦會引起肝臟脂肪積聚，使肝臟功能受損，不能有效地分解乳酸鹽，導致血液的乳酸鹽水平上升。目前高乳酸血癥後的自然發展史仍不清楚，無症狀高乳酸血癥患者在持續服用NRTIs藥物後是否一定會進展為乳酸酸中毒有待進一步科學研究。
3、乳酸酸中毒的臨床特點及診斷：乳酸酸中毒症狀可表現為可以急性、亞急性起病，通常亞急性多見。發生乳酸酸中毒初期，病人常有難以歸類的症狀，如胃腸道不適、腹脹、腹瀉、體重驟然減輕；嚴重時出現四肢無力、肌肉痛、肝臟疼痛或腫大、肝功能異常、急性胰腺炎、失代償性代謝性酸中毒。對於先前病情平穩而後在幾天內迅速出現以上症狀的病人需要考慮乳酸酸中毒可能。
在保證標本採集正確的情況下，當血乳酸5 mmol/l，PH7.35，即為乳酸酸中毒。有文獻報道，對於接受NRTIs治療的艾滋病患者，當血乳酸介於2.0-5.0 mmol/L時，通常無症狀，稱為無症狀性高乳酸血癥；當血乳酸5 mmol/l，臨床伴有相應症狀；或血乳酸10 mmol/l，不管臨床是否有症狀，均診斷為乳酸酸中毒。另外其他可以出現異常的實驗室指標包括異常升高的CPK(肌酸激酶)、LDH（乳酸脫氫酶）、AMY（澱粉酶）、AST（穀草轉氨酶）、AG（陰離子間隙）、低蛋白血癥、PH值下降、HCO3（碳酸氫根）離子濃度下降和肝細胞脂肪變。乳酸酸中毒很少發生在血乳酸<5mmol/L時（10）。但對於患者血乳酸水平在2-5mmol/L而無臨床症狀時，臨床醫生還是要給予一定的關注。
對於血乳酸水平檢測的準確性和可靠性，要求標本採集非常嚴格：要使用氟化物草酸鹽的採血管；抽血時候不能使用止血帶；標本要冷藏保存4小時內運送到目的地；抽血前24小時不能劇烈活動以保證有充足的氧供等。 通常血乳酸水平是與病情的嚴重性是相關的：據統計，0-2mmol/L是正常水平，5-10mmol/L死亡率在7％，10-15mmol/L死亡率大於30％，大於15mmol/L死亡率大於60％。因此在臨床實踐過程中，我們要積極詢問病史，仔細查體，分析病情特點，爭取及時、早期發現病人出現乳酸酸中毒徵相，及時採取措施，減少死亡率。臨床上正在接受NRTIs治療的病人出現以下症狀應該警惕乳酸酸中毒：包括無法解釋的呼吸困難、噁心、腹痛、消瘦和/或肝衰竭；無法解釋的實驗室檢驗異常：陰離子間隙升高、低蛋白血癥、HCO3下降等；特殊人群：孕婦目前服用NRTI，曾經患過乳酸酸中毒已經停用NRTI，目前又重新服用的。
4、乳酸酸中毒的治療及預後：我們應根據患者不同的血乳酸水平以及臨床特點做出不同的治療方案。一般來講，血乳酸水平5mmol/L以下的不需要特殊治療，注意監測血乳酸水平及症狀即可。如果條件允許，可以將司他呋定或去羥肌酐換為ABC/TDF等。目前大多數研究者認為，對於任何接受HAART治療的艾滋病患者，血乳酸>5mmol/L，同時伴有相應的臨床症狀，或當血乳酸>10mmol/L，需立即停用抗逆轉錄病毒治療。此外，還要限制葡萄糖的攝入，適當靜點碳酸氫鈉糾酸，維生素複合物如左旋肉毒鹼1g Tid、核黃素(vit B2) 50mg po qd、硫胺(vit B1) 100mg po qd、大劑量維生素 C 1-3g/d和輔酶 Q10 100mg po qd 應用，必要時進行呼吸支持和持續血液淨化。對上述藥物的功效及安全性如何還沒有對照試驗結果，左旋肉毒鹼是線粒體有氧代謝的輔因子，它不但抑制細胞凋亡，也能逆轉NRTIs所致的線粒體毒性。NRTIs相關乳酸酸中毒在早期應用包括左旋肉毒鹼在內的治療方案曾成功地救治了一個血乳酸>10mmol/l以上HIV感染者。
嚴重的乳酸酸中毒不僅需要積極內科藥物治療，還需要血液淨化治療輔助搶救，幫助糾正嚴重代謝性酸中毒以及清除機體產生過多的乳酸。國內文獻回顧性分析了25 例嚴重乳酸酸中毒的治療結果：25 例患者分為兩組 ,常規組(13 例)接受常規治療 , 包括對因治療、維持水、電解質平衡 ,5 ％碳酸氫鈉靜脈滴注糾正酸中毒；CVVH組(12 例)在常規治療的基礎上應用 CVVH,觀察分析兩組患者治療前後血乳酸、血 pH的變化 ,CVVH清除乳酸的效果 ,患者的死亡率。CVVH 的治療參數為:血流量 160～180ml/ min後置換 ,置換速度為 2 000ml/ h。普通肝素抗凝 ,首劑 10mg , 每小時 6mg 維持。治療之初的置換液配方如下 : 生理鹽水 3 000ml、5 ％葡萄糖 500ml、注射用水 335ml、5 ％碳酸氫鈉 150ml、10 ％氯化鉀 12 ml、25 ％硫酸鎂 3ml。10 ％ 葡萄糖酸鈣另管滴入, 每小時 10～20 ml。該配方的 HCO-3 濃度為 20mmol/ L ,鈉為 140 mmol/ L 。所有患 者均採用中心靜脈置管(單針雙腔) 作為血管通路。 CVVH為每天 24 小時持續進行。在酸中毒得到初 步糾正、動脈血 pH 升至 7. 20 後 ,置換液配方改為: 生理鹽水 2 800ml、5 ％葡萄糖 500 ml、注射用水 450ml、5 ％碳酸氫鈉 235ml、10 ％氯化鉀 12 ml、25 ％硫酸 鎂 3 ml ,該配方的 HCO-3 濃度為 35mmol/L ,鈉為 143mmol/ L 。 結果兩組患者血乳酸下降、血 pH上升的速度有顯著性差異( P <0.05) ,CVVH組優於常規組；CVVH濾過液中乳酸的含量與同時段血乳酸基本相同;兩組患者的死亡率無顯著差異( P>0.05) ,但 CVVH組患者APACHE II評分明顯高。與常規治療相比 , CVVH治療的患者血乳酸水平下降、血 pH 升高的速度快速而平穩 ,雖然兩組患者的死亡率無明顯差異 ,但 CVVH 組患者的病情嚴重程度 明顯高於常規治療組 ,因此可以認為,CVVH 在一定 程度上能改善嚴重乳酸酸中毒患者的預後。因此, CVVH 能夠用於嚴重的乳酸酸中毒的治療 ,治療效果優於常規治療。國外有應用持續性血液濾過治療乳酸酸中毒的報道 ,取得較好的治療效果。 應用 CVVH治療嚴重乳酸酸中毒 ,我們認為其治療機理表現在兩個方面：一是乳酸性酸中毒最根本的治療是病因治療 ,如糾正休克、改善循環。 CVVH能夠改善患者的內環境, 清除體內的眾多的炎症介質、改善的微循環, 使組織缺氧狀態得到糾正，CVVH 的這一作用機理已被許多研究所證明。 組織缺氧糾正後 ,乳酸生成會減少, 並能夠增加肝臟清除乳酸的能力。CVVH 的另一作用機理是它能直接清除體內過多的乳酸, 直接減輕酸中毒, 從而起到維持內環境穩定的作用。 CVVH 清除乳酸的效果, 起到改善和維持機體內環境的作用, 為原發病的治療贏得時間。 在 CVVH治療之初 ,將置換液中 HCO-3濃度設置為20mmol/L ,其目的是使患者酸中毒的糾正不要太快, 避免血紅蛋白氧離曲線左移, 血紅蛋白對氧的親和力增加，減少了氧釋放到周圍組織, 從而加重組織的缺氧。待在酸中毒得到初步糾正, 動脈血 pH升至 7.20後,再增加置換液中HCO-3濃度至35 mmol/L ,使內環境最終達到穩定的平衡狀態。綜上所述,對於嚴重乳酸酸中毒病例，為搶救病人生命在常規內科藥物治療基礎上,應用 CVVH 治療能改善嚴重乳酸酸中毒患者的內環境, 維持酸鹼平衡, CVVH 具有清除血乳酸的作用 ,並能改善患者的預後。
針對已出現呼吸衰竭的病人，在治療嚴重乳酸性酸中毒時,應用機械通氣可提高患者的動脈血氧分壓,增加組織氧供,減少乳酸的產生,加速乳酸的代謝,同時,機械通氣可增加因快速輸入大量碳酸氫鈉所產生過多CO2 的排出,維持酸鹼平衡,改善患者的預後。
乳酸酸中毒症狀在停藥後可能繼續或加重，病人需要恢復的時間很長，線粒體DNA的更新週期是4.5-8周，病人的臨床症狀恢復需要4-28周。只要患者當時沒有因HIV威脅其生命，停藥時間儘可能長至症狀消失和血乳酸水平降至正常範圍。最近一項研究表明停藥後症狀緩解平均時間為62天（7-76天）。如果能完全恢復，病人可以再次服用HAART，但要絕對避免以前用過的NRTIs，最好用基於NNRTIs和PI類藥物，如1個增強 PI或1個NNRTI＋2 個已知對線粒體毒性小的NRTIs（如ABC、TDF、LAM、FTC等），在d4T更換為ABC後高乳酸血癥得到緩解。這裡強調一點，即使病人能安全應用其他的NRTIs，臨床醫生應對該類患者進行定期嚴格的乳酸監測。從臨床表現是無法辨別乳酸酸中毒患者預後的，那麼如何界定一個臨界值，以警世臨床醫生對患者是否發生乳酸酸中毒給予格外關注呢？Cote HCF等研究提示，入院後第一次血乳酸水平有重要的臨床意義。他們應用統計學推測因高乳酸血癥可能導致患者死亡風險的血乳酸預測值為 9mmol/l，其陽性預測值為82％，陰性預測值達94.5％，具有很高的敏感性和特異性。
NRTIs誘導的乳酸酸中毒總的預後取決於引起乳酸酸中毒的原因和臨床醫生對這個問題重視程度。一般來說血乳酸的水平與病情的嚴重性呈正相關。高乳酸水平經上述治療後無明顯下降且持續時間越長，預示預後越差。通過多變量分析，與死亡率相關的唯一的變量是血乳酸>10 mmol/l。
對於接受NRTIs治療的HIV感染者，多數學者不建議常規檢測乳酸水平。無症狀、輕微血乳酸增高、碳酸氫根正常的病人隨後發展為乳酸中毒者很少。而對於有乳酸酸中毒症狀和相應實驗室檢查異常者以及接受NRTIs治療的孕婦要進行血乳酸水平監測。乳酸酸中毒完全恢復後，若再次應用NRTIs的其他藥物時，強烈建議至少治療開始後的3個月內每個月複查血乳酸水平。
5、結論 HAART的廣泛應用使艾滋病患者的病死率明顯下降，生存期大大延長。但長期用藥的毒副作用尤其是乳酸酸中毒已成為突出的問題，甚至危及患者的生命，是當今臨床醫生和患者共同面臨的嚴峻問題。若患者發生乳酸酸中毒後倖存下來，也會因等待血乳酸正常後再重新應用其他NRTIs藥物而不得不經歷一段“藥物假期”，使得已上升的CD4水平在“藥物假期”期間進行性下降，機會性感染伺機潛入；同時乳酸酸中毒的發生為患者下一步抗病毒藥物選擇提出更大的難題。乳酸酸中毒目前沒有確定的治療標準，即使及時停藥，機械通氣，加強支持療法、糾酸有時也是不夠的，持續血液淨化能改善患者的預後。作為臨床醫生，當HIV感染者服用含有NRTIs藥物的HAART治療時，在先前病情平穩情況下，病情幾天內迅速加重，出現胃腸道不適、四肢無力、肌肉痛、腹痛、肝臟疼痛或腫大等需要考慮乳酸酸中毒可能。
