對於2CM以內的胃間質瘤，因為一般惡性程度低，有可能長期不變化，在是否需要儘早切除的問題上，還有一定的分歧。較多國家的臨床診治指南推薦定期胃鏡複查，如果超聲胃鏡檢查發現有一些危險因素，比如超聲回聲不均勻、形態不規則等，可以早切除，否則不必預防性切除，特別是在老年病例。需要注意的是，生長在胃以外的胃腸間質瘤，一旦發現，是建議切除的。
GIST的治療以手術切除為最基本的治療。由於胃間質瘤一般不發生淋巴轉移，所以不需要清掃淋巴結，只需要局部切除就可以了。但間質瘤極易種植轉移，因此要求腫瘤的完整切除，腫瘤的破損即是預後不良的重要危險因素。目前胃間質瘤的手術治療方式為腫塊完整切除，避免腫瘤破損，儘量保留胃的功能。
隨著單純胃鏡下剝離切除、止血、創面封閉技術的提高，近年來，小間質瘤採用單純胃鏡下切除的病例也越來越多，為保證安全性，應用內鏡下切除的胃間質瘤一般是2CM以內的小腫塊。有很多經內鏡下切除大於2CM的腫塊的成功病例，主要是向胃腔內生長的腫塊。為避免剝離時傷及腫塊，近年來發展起來的內鏡下全層切除術，在理論上可以達到外科手術相同的效果，但技術要求高，病例選擇要慎重，以保證病人安全，因為安全與長遠效果比微創更重要。
腹腔鏡手術已可完成胃任何部分或者全胃切除，在安全的同時具有明顯的微創優勢。 2 0 0 7年美國國家綜合癌症網絡 (N C C N)基於臨床研究證據認為 2c m以上胃GIST必需要手術，2cm-5cm的胃間質瘤，可以採用腹腔鏡下手術，手術方式是切除部分胃。對於直徑超過10CM的胃間質瘤，因為即使腹腔鏡下完整切除了腫瘤，也需要做較大的切口以完整地取出標本，所以一般採用開腹手術(胃癌與此不同，腫塊為扁平，可裝袋後經小切口取出)。
胃鏡與腹腔鏡相結合的手術，是目前治療胃間質瘤的最佳方法，可以達到精準定位、勾劃最小安全切緣的作用。應為胃間質瘤最常見部位在於胃上段，靠近為入口賁門的部位，儘量保留胃壁，是保證術後胃功能的重要因素。位於胃後壁、主要向腔內生長的腫瘤，都需要術中定位。由外科醫生自己親自進行內鏡檢查和治療的醫院，在評估是否適合單純內鏡治療，以及實施內鏡與腹腔鏡聯合治療方面，具有明顯的優勢。
