肺癌作為全球範圍發病率和死亡率最高的惡性腫瘤一直倍受關注，而女性肺癌發病的迅速增長以及有別於男性肺癌的臨床病理分子特徵和對某些治療的特殊反應及良好預後，更是引發人們對其研究和探索的熱度。為了更全面認識和更有效治療女性肺癌，我們將其上述諸方面進行綜述。
一、流行病學
20世紀30年代以來，隨著全球工業化進程，肺癌發病率開始上升，到20世紀中期達高峰，成為男性癌症相關死亡的主要原因。隨著戒菸和生活習慣的改變，在歐美等發達國家，男性肺癌發病趨於平緩，甚至開始出現下降趨勢;而與之相反，女性肺癌的發病出現快速上升，其發病高峰預計在2020年出現。男性肺癌的年齡標準發病率為35.5/10萬人年(中國是42.4/10萬人年)，女性為12.1/10萬人年(中國是19.0/10萬人年);但在40至79歲的不吸菸人群中，女性肺癌的發病率高於男性(14.4-20.8/10萬人年 vs. 4.8-13.7/10萬人年)。
男性肺癌的死亡率已達“平臺期”，而女性肺癌的死亡率在近30年來迅速增長，自1970年以來已增長4倍。男性及女性肺癌的年齡標準死亡率分別為31.2/10萬人年、10.3/10萬人年;我國分別是28.60/10萬人年和12.18/10萬人年。
二、發病原因
與男性肺癌相似，女性肺癌的發生是多種因素共同作用的結果。所有可能導致肺癌的因素，如輻射、環境汙染、接觸石棉、遺傳、既往的肺部疾病等均參與女性肺癌的發生，但如下幾方面的因素更值得重視。
吸菸是肺癌的首要致病因素。由於女性吸菸高峰晚於男性，且戒菸比例較低，因此與男性肺癌不同，女性肺癌的發病、死亡率仍在持續上升。與男性相比，被動吸菸是女性肺癌的易患因素，其吸入的複雜成分稱為環境菸草煙霧(ETS)，是A級致癌物。一些研究初步表明，ETS提高了不吸菸女性患肺癌的風險。但被動吸菸與女性肺癌是否存在量效關係，目前尚無定論。相比歐美，中國女性因烹調油煙致肺癌的因素也受到更多關注。此外，人類乳頭狀瘤病毒感染、激素信息通路、家族史、基因易感性等均引起越來越多的重視。
三、臨床病理、分子生物學特點
女性肺癌患者中不吸菸人數的比例高於男性(53％ vs. 15％)。在不吸菸人群中，女性肺癌的發病率為14.4-20.8/10萬人年，男性為4.8-13.7/10萬人年。將NSCLC相關臨床研究中納入的患者分為所有期別、早期和晚期三種情況，發現在所有期別NSCLC患者組中，女性比男性年齡偏小，分期較早，且腺癌多見;在早期NSCLC患者組中，女性也比男性分期更早，以腺癌或大細胞癌多見;而在晚期NSCLC患者組中，女性腺癌多見，超重或肥胖及貧血少見。
隨著分子生物學技術的進步和腫瘤相關基礎研究的深入，越來越多的研究提示女性肺癌可能更易發生分子變異。
1、p53基因突變
吸菸可通過形成DNA加合物引起p53突變。Mollerup等報道，女性吸菸者肺內DNA加合物的水平高於男性(P = 0.0004)。Toyooka等發現吸菸女性患者的突變率明顯高於非吸菸女性和吸菸男性。
2、K-ras基因突變
吸菸人群中，女性的K-ras突變率高於男性，並可能提示預後不良。但在不吸菸女性肺癌中，K-ras卻幾乎無突變。
3、生長因子受體突變
EGFR突變多見於東方人種、女性、支氣管肺泡癌或包含支氣管肺泡癌的腺癌和不吸菸者，並預示對EGFR-TKI治療有效。在IDEAL和INTACT研究中，女性患者的EGFR突變率高於男性(19％ vs. 9％，p=0.006)。吳一龍教授對中國大陸肺癌人群EGFR突變的薈萃分析顯示，國人總體突變率為30.04％，女性患者的突變率高於男性(42.9％ vs. 23.1％,p < 0.0001)。即使在西班牙人群中，晚期NSCLC女性患者的EGFR突變率也明顯比男性高(72.8％ vs. 27.2％)。HER-2/neu在NSCLC中的突變率約為1.6％，僅見於腺癌，且在東方人種、女性、不吸菸者中較高。
四、預後和治療
如果不進行NSCLC的期別分層，無論病理類型、分期及接受何種治療，女性的預後相對更好。中國臺灣Hsu等對738例NSCLC患者進行分析顯示，女性患者的生存優勢可能與其年齡小、吸菸人數少有關。Ries則認為在多項影響預後的因素中，分期最重要，分期越早預後越好。
由於NSCLC預後分析的研究包括了不同期別的NSCLC患者，接受的治療多樣，合併症不均衡，並含有其他預後因素，因此所得結論有待進一步驗證。鑑於上述，我們儘可能對影響預後的NSCLC期別進行分層，以瞭解性別在其預後中的作用。
1、早期NSCLC
(1)、早期NSCLC術後
目前多認為女性是早期NSCLC術後獨立的預後因素，且不受分期影響;也有研究認為，Ⅰ期到Ⅲ期女性NSCLC患者的生存優勢隨分期逐漸縮小，到Ⅲ期時消失;另有研究發現，早期NSCLC術後女性患者不具有生存優勢。
韓國Chang等回顧性分析了1995年至2005年日本東京國家腫瘤中心接受手術的2770例NSCLC患者(男性1689例，女性1081例)生存情況，發現女性5年生存率高於男性(81％ vs. 70％，P < 0.001);腺癌患者中，pTNM分期為I期的女性、男性5年生存率分別為95％和87％(P < 0.001)，II期或更晚期別的兩組患者5年生存率分別為58％、51％(P = 0.017)。而在非腺癌患者中，I期(P = 0.313)、II期或更晚期別(P = 0.770)患者的5年生存率則無性別差異。Minami等隨訪了1242例肺癌術後患者的生存情況，顯示只有60歲以上年齡組女性比男性有生存優勢(p<0.05)。所以女性對早期NSCLC術後的預後影響受病理類型、年齡等因素干擾。
(2)、無法手術、接受放療的早期NSCLC
無法手術、接受放療的早期NSCLC患者預後是否受性別影響同樣受到關注。McGovern等回顧性分析了831例接受放療的Ⅰ期到Ⅲ期NSCLC患者，發現女性的5年生存率(16.1％ vs. 28.6％, P < 0.001)、5年無進展生存率(20.1％ vs. 31.2％，P =0.02)、5年無遠處轉移生存率(37.6％ vs. 48.8％，P < 0.02)均高於男性;多因素分析也顯示，男性患者預後差(P<0.02)。Matsuo等觀察了年齡、腫瘤最大徑、性別、一般狀況評分、組織學類型等因素在接受立體定向放射治療的Ⅰ期NSCLC患者預後判斷中的作用，發現女性患者3年生存率高於男性(80.3％ vs. 51.3％，p=0.008)。可見在此組患者中，女性更具有生存優勢。
(3)、早期NSCLC輔助化療
多項研究表明，Ⅱ期NSCLC術後輔助化療可使5年生存率提高5-8％;多因素分析顯示，女性可能獲益更多。IALT研究比較了Ⅰ-Ⅲ期NSCLC術後接受3/4週期順鉑為基礎化療和觀察組的預後，發現輔助化療組的女性死亡風險低於男性。ANITA研究中，ⅠB-ⅢA期NSCLC術後接受長春瑞濱聯合順鉑(NP)方案輔助化療，女性5年生存率比男性提高13％。JBR.10研究對比了ⅠB-Ⅱ期NSCLC術後接受NP方案輔助化療和觀察組的預後，顯示35％的女性患者生存期延長(p=0.03)。
然而，Jean-Pierre Pignon等彙總分析了5項NSCLC術後順鉑為基礎輔助化療的大型臨床研究，未發現女性接受輔助化療後較男性有生存優勢。NSCLC Meta-分析合作組織也有類似數據報道。因此，早期NSCLC術後輔助化療的生存優勢是否有性別差異需進一步驗證。
2、局部晚期NSCLC
放化療聯合治療是局部晚期NSCLC患者的最佳選擇。有研究認為，在此組患者中，女性較男性具有生存優勢;同時有研究表明，兩組患者無生存差異。但由於以上研究中都納入了因一般狀況差無法手術的Ⅰ/Ⅱ期患者，還有部分患者只接受了放療，同時存在多種潛在的混雜因素，所以可能影響結論的可靠性。
3、晚期NSCLC
(1)、分子靶向治療
分子靶向藥物的出現為晚期NSCLC治療提供了新選擇。隨著臨床經驗的不斷積累，發現女性患者從中獲益更多。ISEL是吉非替尼對照安慰劑治療復發晚期NSCLC的全球多中心、隨機臨床研究，雖然在總體人群中，吉非替尼組無生存優勢，但女性患者的ORR高於男性(14.7％ vs. 5.1％)。INTEREST研究比較了吉非替尼和多西他賽在復治晚期NSCLC治療中的作用，發現兩組中女性患者的OS均比男性延長(吉非替尼組：11.2月 vs. 6.1月;多西他賽組：10.0月 vs. 7.0月)。
BR.21比較了厄洛替尼與安慰劑在標準化療失敗後晚期NSCLC患者中的價值，發現女性患者中，厄洛替尼組與安慰劑組的MST分別是8.4月、6.2月，男性患者中分別為5.7月、4.5月，四組之間無統計學差異(p=0.76)，因此認為性別不是厄洛替尼的療效預測因素。但由於無論在厄洛替尼組(8.4月vs.5.7月)還是安慰劑組(6.2月vs.4.5月)，女性患者的MST均比男性延長，所以作者認為女性患者預後更好。
(2)、化療
許多研究顯示晚期NSCLC女性患者從化療中獲益更多，但對治療的耐受性低於男性。ECOG 1594研究對比了紫杉醇聯合順鉑、吉西他濱聯合順鉑、多西他賽聯合順鉑和紫杉醇聯合卡鉑方案一線治療晚期NSCLC的作用，發現雖四組患者之間的ORR、MST均無差異，但女性的MST(9.1月 vs. 7.4月)、1年生存率(38％ vs. 30％)、2年生存率(30％ vs. 10％)均優於男性。Yamamoto等觀察了紫杉醇聯合卡鉑治療227例ⅢB/Ⅳ期 NSCLC患者的性別差異，發現女性和男性兩組患者的ORR均為39％;但女性PFS(5.3月vs. 4.4月，p = 0.0081)及MST更長(22.2月vs . 11.9月，p < 0.001)。
女性3/4度中性粒細胞減低的發生率高於男性(39％ vs. 15％，P < 0.001)。Wheatley-Price等也報道，晚期NSCLC女性患者接受以鉑類為基礎化療後，3/4級嘔吐、化療延遲及降低藥物劑量均比男性常見，但兩組患者在血液學毒性方面無差異。
也有研究表明， 女性患者接受化療並不比男性具有生存優勢。進一步分析發現，晚期NSCLC女性患者是否能從化療中獲益，受病理類型、年齡等因素影響。Albain等在2007年ASCO會議上報道，接受化療的晚期NSCLC患者中，女性MST(11月 vs. 8月)、1年生存率(46％ vs. 35％)、2年生存率(19％ vs. 13％)雖都優於男性，且死亡風險下降14％(p=0.02);但進一步分析發現，只有在60歲以上患者中，女性才具生存優勢。
Wheatley-Price等發現，晚期NSCLC女性患者的ORR高於男性(42％ vs. 40％，P = 0.01)，OS長於男性(9.6月 vs. 8.6月，P = 0.002)，標準年齡、分期、一般狀況評分及組織學類型的生存時間亦存在差異(P = 0.0005);但進一步分析顯示，僅在腺癌患者中，女性生存期長於男性(P = 0.006)。對比培美曲塞聯合順鉑(PC)與吉西他濱聯合順鉑(GC)方案一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究(JMDB)中，無論是PC組(13.3月vs. 9.6月)還是GC組(11.4月vs. 9.9月)，女性的MST均比男性長，且女性從PC化療中生存獲益更多。
Syrigos等基於JMDB研究中患者的基線特徵進行分析顯示，女性患者的療效並不優於男性，非鱗癌患者預後更好;而在非鱗癌患者中，女性預後優於男性(P <0.001;PC組女性、男性的MST分別是13.80月和9.82月，GC組分別是11.79月和9.40月)。
綜上所述，性別在NSCLC治療選擇、療效預測及預後判斷中的價值越來越受到重視。目前多認為女性患者可能從治療中獲益較多，且預後更佳，但會受到分期、病理類型、一般狀況評分、分子生物學改變等多種因素影響。
五、結語
總之，隨著肺癌研究的深入，我們對女性肺癌的認識由淺入深，由感性到理性，也希望這種認識能夠逐步轉化並指導我們對女性肺癌的臨床實踐，提高女性肺癌的整體治療水平，延長女性肺癌的生存。
