棘皮動物微管相關蛋白樣4(EML4)編碼蛋白N-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶(ALK)的細胞內酪氨酸激酶結構域，重排為EML4-ALK，導致異常酪氨酸激酶表達。2007年Soda首次在非小細胞肺癌患者術後標本中檢測到EML4-ALK重排融合。在未經選擇的NSCLC中，EML4-ALK陽性檢出率較低，約1.5-6.7％。
Shaw等研究表明，在限定篩選條件的人群中，EML4-ALK融合比例增高，如不吸菸或僅少量吸菸，且無EGFR突變者，EML4-ALK陽性率高達33％，這也是迄今報道EML4-ALK檢出率最高人群。這項研究的結果提示我們，上述這些EGFR-TKIs治療優勢而不敏感人群實質上蘊藏著新的分子事件。
2010年ASCO會議上報告的Ⅰ期臨床研究結果顯示，82例存在EML4-ALK融合的NSCLC患者接受Crizotinib治療(250mg，bid)，90％出現腫瘤縮小，57％的患者獲得客觀緩解。2011年ASCO會議上，Shaw更新了Ⅰ期研究的生存數據：82例接受Crizotinib的患者，1年生存率為77％，2年生存率為64％，中位OS尚未達到。鑑於這種不俗的療效和輕微的副反應，EML4-ALK融合的發現與治療突破被評為2011年臨床腫瘤界十大進展之一，而美國FDA於2011年8月26日批准Crizotinib上市，用於治療ALK融合的NSCLC患者。
2012年NCCN更新之一即為：對於非鱗NSCLC患者，一線治療時建議檢測EML4-ALK，若為陽性，推薦接受Crizotinib治療。A8081005研究針對化療失敗並檢測到EML4-ALK融合的NSCLC患者，已於2012年4月份結束招募，全球共隨機818例，陽性率為20.8％(818/3927)。今年的ASCO年會上報道了最新的有效性及安全性數據：中位治療週期為25周，ORR為53％，12周的DCR為85％，中位PFS 8.5個月。常見的不良反應為視覺異常(50％)，噁心(46％)，嘔吐(39％)，腹瀉(35％，多為1-2級)。
有146例患者患者在PD後仍繼續Crizotinib治療，多為單器官病灶的進展。53％的患者PD後crizotinib治療超過2周，中位PD後治療時間為10周，大多數患者有較好的體力狀況。進展後仍給予靶向藥物並加強局部病灶治療是“個體化治療”的體現，患者仍可從中獲益。
雖然crizotinib有較快的緩解和較長的PFS，仍不可避免地出現耐藥。Ryohei Katayama等分析了ALK抑制劑的耐藥機制：該研究對18例出現crizotinib耐藥患者的標本進行了分子檢測，發現耐藥與一系列不同的激酶區域突變相關，包括：ALK融合拷貝數增加(copy number gain，CNG)、同一細胞再次出現原癌基因表達或不同細胞檢測到原癌基因。克服或逆轉耐藥需要區分耐藥與ALK區域的繼發性突變或拷貝數增加相關，還是與原發或繼發原癌驅動基因表達有關。
研究人員積極尋找能夠逆轉ALK抑制劑耐藥的新藥，LDK378有望成為其中之一。Ranee Mehra報道了一項Ⅰ期臨床研究：56例患者(ALK陽性的各類實體瘤患者，包括肺癌)，在之前的治療失敗後給予LDK-378治療，評估其安全性、耐受性和初步療效。結果令人鼓舞：LDK-378的劑量從50mg/d遞增到750mg/d，絕大多數患者能夠耐受750mg/d，主要的不良反應為輕微的噁心(59％)、嘔吐(54％)、腹瀉(48％)、乏力(21％)、呼吸困難(12％)。
嚴重不良事件包括轉氨酶升高、嘔吐、脫水和間質性肺病，各1例，在停藥後緩解。這部分患者的中位年齡為53歲(22-78)，66％為女性，89％為NSCLC，7％為乳腺癌，4％為其他類型腫瘤。接受治療的週期為1-53周，目前仍有64％的患者仍在接受治療。有66％的患者既往接受過Crizotinib治療。
值得注意的是，26例先前接受過Crizotinib治療的NSCLC患者，給予LDK378(400mg/d或更高劑量)，總體有效率達81％。共有33例NSCLC患者至少接受400mg/d的LDK378治療，客觀緩解率為67％，在最大耐受劑量750mg/d時，對腦轉移也有效，但是這一顯著的療效在其他類型腫瘤並未觀察到。這一研究的結果有望部分解決ALK陽性患者出現耐藥後的治療困局，期待更大規模的臨床研究。
