潛伏期5～15天不等，多數為10天。起病急、緩不一，近半數有全身不適、頭痛、頭昏、畏寒、鼻塞、噁心、嘔吐、食慾不振等前驅症狀。病程長短懸殊，臨床表現多樣，各次流行與其主要症狀表現迥異。較典型而常見的症狀有：
1.發熱 除極輕型的病例外，均有發熱，體溫自38.5～40℃不等，可呈弛張、不規則或稽留型，熱程自數日至數週，但也有長達2～4個月者。發熱時可伴有畏寒、寒戰，熱可漸退或驟退，病程早期可有相對緩脈。
2.淋巴結腫大 90%以上患者有淋巴結病變，其中60%的患者有淺表淋巴結腫大。全身淋巴結皆可被累及，以頸淋巴結最為常見，腋下、腹股溝次之，胸廓、縱隔、腸繫膜淋巴結偶亦可累及。直徑1～4cm不等，呈中等硬度，分散而不粘連，無明顯壓痛，不化膿，兩側不對稱。腫大淋巴結消退徐緩，通常在3周之內，偶可持續較長的時間。
3.咽峽炎 約半數患者有咽、顎垂(懸雍垂)、扁桃體等充血、水腫或腫大，少數有潰瘍或假膜形成。患者每有咽痛，顎部可見小出血點，齒齦也可腫脹，並有潰瘍。喉及氣管水腫阻塞罕見。
4.肝、脾腫大 約10%病例有肝腫大，肝功能異常者可達2/3。5%～15%出現黃疸。50%以上病例有脾腫大，大多僅在肋緣下2cm～3cm，偶可發生脾破裂。
5.皮疹 約10%的病例出現皮疹，呈多形性，有斑丘疹、猩紅熱樣皮疹、結節性紅斑、蕁麻疹等，偶呈出血性。多見於軀幹部，較少波及肢體，常在起病後1～2周內出現，3～7天消退，不留痕跡，未見脫屑。比較典型者為黏膜疹，表現為多發性針尖樣瘀點，見於軟、硬顎的交界處。
6.神經系統症狀 神經系統極少被累及，表現為急性無菌性腦膜炎、腦膜腦炎、腦幹腦炎、周圍神經炎等，臨床上可出現相應的症狀。腦脊液中可有中等度蛋白質和淋巴細胞增多，並可見異常淋巴細胞。預後大多良好，病情重危者痊癒後也多不留後遺症。
本病的病程自數日至6個月不等，但多數為1～3周。偶有復發，復發時病程較短，病情也輕。少數病例的病程可遷延數月，甚至數年之久，稱之為慢性活動性 EB 病毒感染。
由於本病的臨床表現有時變化多端，所以必須提高對本病的警惕以防漏診或誤診。
本病一般根據急性起病、發熱、咽峽炎、淋巴結腫大，外周血異型淋巴細胞增多(>10%)，嗜異性凝集試驗陽性即可診斷。EBV特異性血清學檢查，如：EBV的IgM抗體陽性，或動態觀察IgG抗體滴度明顯上升可確診為EBV引起的IM。
發熱伴淋巴結腫大，及肝脾腫大的疾病十分常見，但同時有明顯咽峽炎，尤其是滲出性扁桃體炎者少見。因此，重視臨床體格檢查，仔細觀察咽部，發現咽峽炎明顯者應高度懷疑IM。伴多臟器損害的IM，其臨床表現更為複雜，診斷難度更大。此時如咽峽炎突出，則可為IM提供重要的診斷線索。
外周血出現異型淋巴細胞，有助於IM的診斷，但並非特異，必須考慮到其他有關病毒感染，以及原蟲感染的可能;血清HA的檢出，尤其是短期內效價明顯升高者，對IM具相對的特異性，是診斷的重要手段之一;各種EBV抗體的檢測對困難病例有鑑別價值，其中VCAIgM的檢出意義最大，VCAIgG效價在短期內明顯上升也很有價值。如同時檢測引起IM血象改變的其他病毒的抗體或抗原，則更有助於病原學診斷。
傳染性單核細胞增多症潛伏期短，起病急緩不一，症狀變化多端。患者如果出現異常情況應當及時治療，以免累及神經系統導致各種腦膜炎症。傳染性單核細胞增多症傳播速度快，具有較強的傳染性，需要隔離治療，以免造成大範圍傳播。
