食物限制療法：疾病預防和治療的一個新視角

　　受《國際糖尿病》之約，我院留德博士陳國芳書寫了一篇關於限食療法的綜述性文章，此文簡明扼要地介紹了限食療法的概念、歷史和價值，值得閱讀。
　　限食療法在歐美國家已有悠久的歷史，在國內尚處於起始階段。限食療法對機體多系統、多方面的有益作用已在動物實驗和部分臨床研究中得以證實。本文概述限食療法的概念、飲食策略、對機體的影響以及臨床應用。
　　一、限食療法的概念
　　限食療法，是指通過熱量限制（calorie restriction, CR）或稱飲食限制（dietary restriction, DR）減少每日能量攝取，以達到預防或治療某種疾病，益於健康的目的。一般將熱量攝入減至每日所需能量的60％-85％，同時保證機體對營養物質的基本需求。
　　限食療法在西方的歷史最早可以追溯到500多年以前。據記載，意大利貴族Luigi Cornaro（1464-1566年）自35歲後聽取醫生建議，控制飲食、節儉生活，最終活到102歲的高齡，而同時期歐洲人均壽命只有不到30歲。伊斯蘭教每年一度的齋月節與中國古代道家的辟穀意在修身養性，但本質上可認為是熱量限制的不同表現形式。
　　限食療法在臨床上最早用於治療肥胖症患者以及嚴重肥胖的2型糖尿病患者，後因當時醫療水平及限食的副作用一度制約了其在臨床的廣泛開展。本世紀初以來，隨著醫療水平和認識水平的提高，有關限食療法的研究逐漸增多，限食療法正成為臨床及基礎研究的熱點。在限食療法發展完善的過程中，研究者一致認為，完全禁食（total fasting）因存在諸多不良反應及嚴重併發症並不予推薦；而給予低熱量補充的限食療法（supplemented fasting）對患者健康的獲益與完全禁食類似，不良反應卻顯著減少，具有依從性更佳，安全性更高的優勢，因而被臨床及基礎研究普遍採用。
　　二、限食療法中的飲食策略
　　國外研究中，限食療法的具體形式並不統一。根據熱量限制的程度可分為低熱量限制（將每日所需熱量減少15％-40％）、極低熱量限制（400kcal/d甚至更低）；根據限食時間的長短可分為短期限食（一般≤7-9天），長期限食（>9天）；根據限食頻率可分為間斷限食（每週2日限食，餘正常飲食），隔日限食，連續限食等。意大利學者Fontana及其研究組隨訪觀察20餘例30％熱量限制者和20餘例典型西方飲食者3-15年，平均6.5年，探討限食與心血管疾病風險之間的關係，是迄今為止限食干預時間最長的研究報道。
　　各類研究中，限食期間均給予患者一定量的低熱量飲食以滿足機體的基本代謝需求和營養平衡，飲食中維持蛋白質、碳水化合物、脂肪的適當比例，同時保證鈉、鉀、氯等電解質的供給。國內中山大學附屬第一醫院的秦鑑教授率先從國外引進的限食方案，採用緩衝期――禁食期――恢復期的梯度限食與梯度恢復策略，已被初步證實對國內人群的代謝綜合徵相關疾病、部分胃腸道疾病及自身免疫性疾病有較好的療效。
　　三、限食療法對機體的影響
　　1、限食對整體健康水平的影響
　　限制飲食可延長多種生物體（包括單細胞生物，無脊椎動物以及脊椎動物）的存活時間，延長它們的平均壽命及最長壽命。在哺乳動物中的研究顯示，限食可以延緩衰老、降低衰老相關疾病的發病率和死亡率；限食可以降低心血管疾病風險，改善胰島素抵抗和代謝綜合徵，降低腫瘤發病風險，調節免疫系統。目前的研究結果多源於動物實驗，關於人類研究的臨床資料相對較少，尚需大樣本的臨床對照試驗以進一步驗證限食在人群中的作用及相關機制。
　　2、限食對身心行為的影響
　　動物研究顯示，限食早期小鼠活動增加，主要是期望得到食物的覓食活動增加，隨著限食時間的延長，這種活動逐漸下降，故而限食後總體活動量呈減少的趨勢。而在人體，限食後並不存在短暫的活動增加，代之以更為緩慢的活動量的持續下降。對這種現象的解釋是，動物為非自願限食，故有早期覓食活動增加，而人為主動限食，多沒有覓食的主觀意願。
　　限食後下丘腦與攝食相關的神經肽如神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）、刺鼠調節肽（Agouti-regulated peptide，AgRP）水平增加，引起飢餓感。長期限食後這種飢餓感是否會消失或者逐漸減輕是研究者關注的重點。小鼠體內研究顯示，長期限食（100d）後飢餓感並沒
　　顯著減輕。但是，對肥胖2型糖尿病患者的研究卻發現，極低熱量限食後，患者飢餓感明顯減輕。
　　在認知功能方面，隨著年齡的增長，阿爾茨海默病、亨廷頓氏病、帕金森氏病等神經退行性疾病的發病風險逐年增加。而限食能夠作用於胰島素、FoxO轉錄因子、sirtuins等信號通路，促進神經營養因子、抗氧化劑的生成，保護神經細胞，預防神經退行性病變的發生發展。多項研究報道，限食可以預防衰老相關的記憶力減退。
　　在生殖能力方面，限食期間，母體的能量供給不足以支持懷孕，此時母體生殖能力下降，以保護其在此階段不會受孕。而當限食停止後，其生殖能力很快恢復並增強。
　　除了對身體活動、飢餓感、認知功能和生殖能力的影響外，限食亦可對心理行為產生積極的影響。臨床研究證實，限食療法不會引起飲食失調症、生活質量下降、情緒低落、或認知受損。相反，限食可以改善上述的大部分心理或行為事件。
　　3、限食對機體器官水平的影響
　　限食對體內多個器官均有明顯的作用。限食後全身脂肪尤其是腹部及內臟脂肪顯著減少，其下降的比例大於體重下降的比例，推測限食後身體成分發生重構，脂肪組織減少，肌肉組織增加。在大腦，限食能減慢膜磷脂的更新率，加速突觸小泡蛋白的更新，從而及時清除損傷的膜蛋白，減緩細胞衰老進程。
　　限食對心臟的有益作用已得到全面認識，限食後總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖胰島素、收縮壓以及舒張壓均明顯降低，動脈粥樣硬化的風險減小；同時，反應心臟衰老指標的左室舒張功能及心率變異指數均維持在相對年輕的水平，提示限食後心髒功能衰老延遲。
　　在藥物誘導的肝損傷大鼠中，限食能增強肝臟代償性修復的能力，保護肝臟組織；長期限食還能夠調節肝細胞內細胞色素P450的活性，使其維持在與年輕大鼠相近的水平。
　　隨著年齡增加，機體發生萎縮性肌肉丟失，在齧齒類動物和靈長類動物的研究中證實，限食可以阻止衰老相關的肌肉丟失。除此以外，限食對骨骼、皮膚、肺、腎以及消化道均有積極有益的作用，這些作用多與其抗氧化應激效應機制有關。
　　4、限食療法的臨床應用
　　臨床上，限食療法可用於內分泌代謝性疾病如肥胖症、2型糖尿病、脂肪肝、多囊卵巢綜合症，頑固性自身免疫性疾病如風溼性關節炎、神經性皮炎、慢性溼疹、銀屑病，以及部分消化系統疾病如便秘、慢性腸炎、腸易激綜合徵、克羅恩病等的預防和治療。
　　限食過程中人體會出現不同程度的飢餓感、乏力、頭暈、口臭、抑鬱、集中力差、性慾下降、不排卵、高尿酸血癥以及一過性轉氨酶升高等反應，在限食後期或限食結束後多能自行緩解。
　　當患者出現或存在急性或嚴重慢性糖尿病併發症，高尿酸血癥，肝病（脂肪肝除外），腎功能衰竭、慢性感染（如肺結核），廣泛腫瘤、轉移癌，或精神系統疾病時，不宜進行限食治療。
　　綜上，限食療法是一種安全有效、且相對便宜的預防及治療疾病、延緩衰老的策略，在醫生的規範指導及患者積極的配合下，限食可安全地實施，並使患者獲得明顯的受益。