尿道下裂與內分泌因素之間有甚麼關係？

　　近年研究發現，尿道下裂是機體內分泌異常的局部表現。本文就其尿道下裂的發生與內分泌病因素方面的關係作一綜述。正常男性胎兒外生殖器分化發育過程胎兒第6周時，出現未分化的性腺，在第7-9周，睪丸開始分化，第10周，胚胎的外生殖器的性別可以分辨，睪丸開始產生睪酮。第12周開始，尿道溝由後向前合併，形成尿道海綿體部，並使尿道外口位置移至陰莖頭，陰莖的完整器官形成大約在胚胎14周完成。整個過程需要雙氫睪酮(DHT)的刺激，DHT是由胎兒睪丸分泌的睪酮(T)在5α還原酶(5α-RDA)作用下轉化而來。因此，胎兒睪丸的發育和雄性激素的作用受干擾會影響尿道溝的完全閉合，產生尿道下裂。
　　內分泌激素與尿道下裂關係：
　　雄激素：
　　妊娠前3個月母體胎盤分泌的絨毛膜促性腺激素(HCG)作用於胎兒睪丸，激活其功能合成T。T在5α-RDA的作用下轉化成活性更高的DHT。Kiely等發現母體在夏季HCG水平比冬季高，導致妊娠早期在冬季的胎兒尿道下裂發生率較夏季高。Kim等發現在妊娠14-20周尿道上皮細胞雄性激素受體(AR)密度最高，5α-RDA在尿道周圍基質中有較高表達，尤其在尿道縫融合及再塑形部位，證實T在尿道的形成中起很大作用。KojimaY等把雄激素拮抗劑-氟他胺用於胚胎期的雄性小鼠，成功誘導出現尿道下裂小鼠。Kurzrock EA等給胚胎期新西蘭兔子餵食5α-RDA阻滯劑-非那雄胺，結果發現暴露組出現尿道下裂的病理改變。
　　Wolf等的動物實驗證實，雄激素對尿道下裂危險因素有保護作用。
　　雌激素：
　　雌激素可以與雄性激素競爭結合AR，或不釋放受體關聯蛋白，影響AR與T或DHT的結合，從而抑制了雄性激素的作用。大劑量雌激素可使使T合成下降，致雄性胎兒尿道下裂發生率明顯增加。Baskin等發現妊娠早期接觸外源性雌激素可以引起男性生殖器官異常發育，孕婦在懷孕期間接受合成雌激素(乙烯雌酚)治療，分娩出的男孩尿道下裂發生率可達4％，一般自然發生率在0.3％。MiyagawaS等利用己烯雌酚(DES)影響尿生殖竇的形態發育，誘導出尿道下裂的小鼠。
　　孕激素:
　　孕酮可抑制3β-羥甾脫氫酶，從而減少T的產生;孕酮也可能作為5α-RDA的底物，競爭抑制T轉化成DHT，致尿道下裂的發生率增高。Silver等發現一組試管嬰兒尿道下裂發生率上升至1.5％，較正常對照組升高了5倍，分析其原因可能是試管嬰兒組母親妊娠期間注射了孕酮。動物實驗發現，給懷孕的大鼠餵食合成的孕酮，其雄性後代出現尿道下裂改變。
　　影響內分泌的因素基因突變
　　LH/CG受體基因
　　LH/CG受體位於睪丸Leydig細胞，通過與LH/CG結合、激活腺甘酸環化酶系統而刺激性激素的生成，從而促進睪丸的發育。目前發現LH/CG受體基因的第8、11外顯子突變，突變後的受體蛋白表現為功能障礙，進而引起相關疾病，如尿道下裂、男性假兩性畸形、性早熟等。
　　睪酮合成酶基因
　　T是從膽固醇開始經過一系列的酶促反應合成的，其間有3個十分關鍵的酶:3β羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)、17α羥化酶(CYP17或P450c17α)和17、20裂解酶(CYP17或P450c17α)，這三個酶的異常將導致睪酮水平的改變，影響睪丸的功能。
　　Aaronson等報道在部分尿道下裂患兒存在這三個酶的缺陷。唐華建在47例單純尿道下裂患兒中均發現Ⅱ型3β-HSD基因中外顯子2的異常擴增。
　　5α還原酶基因
　　T通過 5α-RDAⅡ作用轉換成DHT在男性外生殖器發育中是一個關鍵。5α-RDA基因最多見的突變位點是第4外顯子，其次是第1、5外顯子，實突變基因編碼的酶對底物雄激素親和力下降，導致酶功能不同程度下降引起尿道下裂。Silver等研究了81例單純性尿道下裂患兒，檢查出7例(8.6％) 5α-RDAⅡ基因至少存在一個突變位點，2例有2個突變位點。周李等發現尿道下裂患者5α-RDA基因第227位密碼子由CAA替代CGA，並認為第227位密碼子可能是中國人在該基因的突變熱點。
　　雄激素受體基因
　　該基因突變後引起受體結合DNA激活轉錄的能力和結合雄激素的能力降低，及無雄激素受體產生或產生無功能的蛋白質，引起表現為雄激素不敏感綜合症(AIS)，可出現尿道下裂、隱睪等部分雄性化作用不足現象。
　　有一家庭4例該基因突變的報道，1例表現為陰莖陰囊型尿道下裂。徐哲等測試26例先天性尿道下裂患兒和20例對照組男性的雄激素受體基因，病例組第一外顯子的重複片段有顯著差異。環境因素近來的流行病學調查認為環境中廣泛存在的雌激素類和抗雄激素物質可能是造成尿道下裂發病率上升的重要原因。
　　廣東省為例，先天性尿道下裂的發生率呈逐年升高的趨勢，且城鎮的發生率高於農村，珠江三角洲經濟發達地區高於山區、東西兩翼經濟欠發達地區，其中環境因素值得重視。環境中存在多種干擾人類內分泌機能的物質，包括人工合成的雌激素如乙烷雌酚、炔雌等；生物來源的雌激素異黃酮類等；環境化學汙染物如氯聯苯、甲苯、二噁英、殺蟲劑，壬基酚、鄰苯二甲酸酯類等。雌激素類藥物對尿道下裂的作用的研究已有較多的報道，並誘導出了多種動物模型。North等前瞻性隊列研究發現素食母親的男性後代2.2％發生尿道下裂，而均衡飲食的孕婦的發生率為0.6％，認為素食者食用了更多的大豆或大豆製品(生物來源的雌激素)，另一種觀點認為水果、蔬菜，其上殘留的農藥扮演了內分泌攪亂物質。其它因素表皮生長因子(EGF) EGF與內分泌激素的相互作用與調節已為人們所重視。如EGF能刺激絨毛膜促性腺激素(HCG)的分泌，進而促進睪酮分泌，睪酮同時又能增加男性生殖道EGF、EGFR水平等。EGF、EGFR在包皮組織中的不足表達和不均衡分佈可能與尿道下裂的發生有關。EL-Galley等發現尿道下裂患兒包皮組織中EGF值較正常減少。
　　總之，尿道下裂的病因與內分泌因素關係密切和複雜，有待於進一步研究，達到早期干預，減少發生率。