周圍型肺癌是指發生於三級支氣管以下的肺癌，約佔肺癌的三分之一。其中I、Ⅱ期的早期肺癌又佔近三分之一。手術切除是早期周圍型肺癌標準治療模式，但僅約20％的肺癌可以實施根治性手術[1]，肺切除術的風險大、術後病殘率較高，加之患者原因不能或拒絕手術，需要採用非手術治療。根治性放射治療的5年生存率僅為4％～10％，常規放療難以控制局部腫瘤，治療結果尚不盡如人意[2]。近年來，影像引導下經皮穿刺消融微創治療，以其副作用小而且療效顯著，並能誘導機體免疫反應，甚至可以達到原位根治效果，日益受到重視。
消融治療小肝癌已經被公認為一線根治性手段，而將消融治療用於肺癌展示出良好的療效和安全性，日益受到重視[3]。本文綜述有關早期周圍型肺癌的經皮消融治療的研究進展。
一、經皮消融治療技術概況
（一）經皮消融與CT引導經皮消融治療需要在影像的引導下進行，CT掃描以其分辨率高、對比度好，可清楚顯示病變大小、外形、位置以及相鄰結構的空間關係；CT引導可精確地確定進針點、角度和深度，避免損傷血管、神經和相鄰的重要結構，提高治療的精確度和安全係數；治療中用CT圖像監控治療過程，提高了技術的安全性。CT引導經皮穿刺消融治療簡便易行，其廣泛的適用性得到國內外公認，特別在肺癌的消融治療中發揮著重要的作用。
（二）經皮消融的治療方法經皮消融治療以CT引導下利用溫度變化來消融腫瘤，包括射頻熱消融（RFA）、微波（MWA）熱消融，氬氦氣體直接降溫冷凍消融（CryoA）。
1、經皮射頻消融 在CT引導下經皮穿刺，將治療電極（單極或者雙極）直接插入到腫瘤內部，利用頻率100~500kHz,功率100~300W的無線電電磁波在患者體內形成迴路，集中在電極周圍組織內的極性分子高速震盪，與相鄰分子互相撞擊和摩擦產生熱能，將腫瘤區加熱至60~100°C，使癌細胞的蛋白質變性，脂質層溶解，細胞膜被破壞，組織細胞凝固性壞死。同時可使腫瘤組織周圍的血管組織凝固形成一反應帶，停止向腫瘤供血，防止腫瘤轉移。術後壞死組織逐漸被吸收、纖維化，並能夠激活機體的免疫功能。
與微波天線和冷凍探針不同的是，射頻消融電極的設計不斷進步，已經更新了幾代，代表了經皮消融技術的發展方向。從最初的單極單針（1G），發展為冷卻單極（2G），再到單極多針（3G），再到單極分組多針（4G），目前出現了冷卻雙極雙針（5G），雙極多針模式（6G）。射頻消融電極最具代表性的是傘狀射頻電極針的設計，這種電極可以更好地固定腫瘤，減少損傷，還能夠在CT影像上清楚地顯示預定的治療範圍，與周圍組織結構的關係，還可容易通過單獨調節子電極的位置和大小，實行根據腫瘤的不同形狀，實現適形消融的效果。
最新研發的單極多針適形消融電極針（圖1），可以實現單針穿刺短時內適形消融最大腫瘤的效果，是目前消融電極發展的巔峰之作。這種電極的錐形針尖非常鋒利，減少了穿刺時的損傷。內置12支電極子針，可對半釋放，展開後呈不對稱的傘狀、可以根據腫瘤的形狀，均勻、適形地分佈到腫瘤內部。每支子針均可以注射液體，用於電解液灌注消融或者注射藥物。測溫點設置在中心主針和4個子針，用中心溫度控制消融溫度不超過100°C，減少因水分沸騰產氣，既可以防止焦化滯針，又能夠最大限度地保留腫瘤抗原以利於刺激機體免疫，子針測溫能夠良好地反應熱場的分佈，保證消融的效果和控制消融的範圍，減少對周圍組織的過度損傷。
圖1：單極多針適形消融電極針
射頻消融主機設計更加自動化，利用溫度主導控制，計算機自動控溫在95.0±0.5 ℃，達到最佳消融狀態；阻抗輔助控制，防止能量空載，大大提高了治療效率。治療10~30分鐘，形成直徑 3~8 cm大小可調控的球形熱凝固灶，消融殺滅腫瘤組織細胞。
2、經皮微波消融 CT引導下經皮穿刺，將單極的治療天線直接插入到腫瘤內部，利用天線發出的頻率為915~2450MHz、功率100W的微波，在周圍組織內極性水分子快速旋轉，摩擦產生熱效應，將腫瘤加熱，達到原位消融腫瘤的目的。與射頻消融不同，微波治療不需要形成電流的迴路，微波天線從最初的單針天線，發展為針杆冷卻式單針天線，增加了治療的範圍。由於微波天線未能夠突破單極設計的瓶頸，臨床治療時，採用多針組合穿刺模式，達到適形消融。
3、經皮氬氦冷凍消融 CT引導下經皮穿刺，將單極的冷凍治療探針直接插入到腫瘤內部，根據Joule-Thompson原理，可籍氬氣在探針尖內急速釋放冷凍病變組織至-120~-160 ℃，又可籍氦氣在探針尖內急速釋放，快速將冰球解凍及急速復溫和升溫。冷凍形成的冰球能引起細胞脫水，蛋白質的變性，細胞膜和細胞結構發生破裂，導致冷凍後區域內的腫瘤細胞不可逆的凝固壞死。冷凍探針通常以多針組合，適形治療較大的腫瘤。冷凍消融形成的冰球，在CT影像上清晰可見。與微波天線一樣，冷凍探針未能夠突破單極設計的瓶頸，臨床治療時，採用多針組合穿刺模式，達到適形消融。
（三）早期周圍型肺癌的解剖特點與消融的溫度場分佈肺癌屬於實體腫瘤，熱量容易在實體腫瘤組織中蓄積傳遞，呈緩慢遞減分佈，而周圍正常肺組織為含氣肺泡組織，存在“保溫效應”，可以阻止熱傳導，熱傳遞速度迅速下降，有利於物理性冷熱消融在肺癌治療中的應用。特別是射頻消融治療依賴組織內的高頻電流產熱，腫瘤組織的電流密度大於肺泡組織，特別適合於周圍型孤立的早期肺癌的治療[4]。美國FDA公佈肺部腫瘤RFA操作參照軟組織消融規定執行[5]。
以射頻消融為例，治療周圍型肺癌時，通過分佈在針尖的測溫電偶，準確地反映出治療部位的溫度，當治療溫度達到要求，設備會降低功率，維持一定的時間。通常情況下，治療中心部位達到95°C，維持10分鐘，射頻子電極的溫度也能夠達到90°C。由於“熱流失效應”的作用，形成規律的熱場分佈，在子電極以遠的組織溫度開始降低，由每向外5mm降低10°C，子電極以遠20mm處溫度能夠保持50°C。當射頻消融到腫瘤邊緣，溫度達到51.4 ~72.6°C，持續10分鐘，即可以使腫瘤細胞變性壞死達到治療效果[6]。
二、早期周圍型肺癌的經皮消融的治療策略與方法
經病理學證實的早期周圍型肺癌，包括腺癌，鱗癌，小細胞癌或者轉移性肺癌，主要以局部根除癌組織細胞的治療為主。手術切除仍然是主要的治癒性手段，對於無法手術或者拒絕手術的患者，實施根治性消融治療是較好選擇。禁忌證包括腫瘤位於肺門部，侵犯肺葉以上支氣管或腫瘤呈浸潤狀；主要臟器嚴重的功能衰竭；活動性感染；不可糾正的凝血功能障礙及血象嚴重異常的血液病；肺功能較差，大量胸水、意識障礙或晚期惡液質，預計生存小於3個月。治療後如果腫瘤有殘存，可以追加消融治療，有腫瘤性高危因素時，應適當配合放化療等綜合治療。
（一）治療計劃術前依靠高質量增強CT、PET/CT的圖像確定適應症和靶區，包括腫瘤大小，形狀，數量，血管分佈，以及重要器官結構，充分考慮腫瘤的情況、穿刺通路和腫瘤周圍組織器官等因素，正確評估療效與風險。治療計劃包括按照腫瘤的輪廓制定消融靶區， 初步決定穿刺點和穿刺通路。穿刺點應選擇兩個肋間，穿刺通路應避開胸廓內的血管、葉間裂、肺大泡。根據腫瘤的大小、形狀，制定消融的靶點和計算治療功率、溫度和時間， 三維溫度分佈。
（二）消融靶區確定經皮消融治療的靶區範圍應包括可見腫瘤 （gross tumor volume, GTV）和GTV周圍的亞臨床病灶（clinical target volume, CTV）。根治性消融治療的範圍（plain tumor volume, PTV）應為原發腫瘤（GTV）外擴10mm（或者CTV外擴5mm）。為了安全起見，腫瘤邊緣距離主要解剖結構如心臟、大血管、神經的距離應至少為5mm。受局部治療的侷限，病灶> 5cm不推薦單純消融治療。
圖2，CT引導下射頻消融治療肺癌，A定位，B消融，C消融結束時的PTV，D 24小時後的PTV
（三）消融治療的操作
1、體位與麻醉 以仰臥位為宜，對於接近背部的病變可以採用俯臥位，儘量避免側臥位，減少治療中的移位和不適。術前常規鎮靜、止痛、止咳、止血預處理，治療中以局麻為主，患者處於清醒狀態，根據患者的感受，調整治療過程。視情況也可以採用全麻。
2、呼吸訓練 為了準確穿刺命中，指示患者保持平靜呼吸方式，避免深大呼吸，在呼氣末閉氣，此時殘氣量最小，能夠避免病變移位。在CT掃描、定位以及穿刺時，均應囑咐患者在相同的呼吸狀態下閉氣。
3、CT引導與監控 CT引導穿刺成功的關鍵包括：（1）把握好穿刺進針的四維座標，即CT機架角度、進針角度、進針深度、患者呼吸的控制。（2）穿刺針位於CT斷層層面內，整體清晰，便於把握穿刺針的位置。（3）穿刺通路避開重要器官和組織，保證安全。（4）針尖與靶點的誤差小於5mm。（5）儘量減少穿刺進針次數，減少肺損傷產生氣胸、血胸、種植轉移等併發症。
4、CT定位 將定位尺固定於穿刺體表，CT掃描在病灶最大斷層層面，確定最佳皮膚穿刺進針點。測量出該點與靶點連線的與地心的夾角角度和長度（即進針深度）。在CT掃描病灶最大斷層層面的床位處打開激光燈，激光定位線的體表投影與定位線交叉點為穿刺進針點。
5、穿刺導向器 在穿刺點處放置支撐架，將一次性使用導向器緊緊插入支撐架，調整導向器的雙向角度至穿刺參數。將穿刺針插入導向插孔，針尖放到穿刺點上。調整導向器水平泡位於中心處，移動CT床位使CT定位激光線與穿刺針長軸重合。CT掃描確認穿刺針的尾影通過靶點（可以適當調整穿刺角度）。沿穿刺方向穿刺至相應深度，既可命中靶點。
圖3 導向器輔助的CT引導射頻消融
導向器可以引導單針穿刺，也可以同時引導多針穿刺。例如實施氬氦冷凍消融時，可將多支探針在體表位置放好，一次掃描確認探針的方向，然後依次穿刺命中。大大提高穿刺效率和準確性。導向器可以隨床進入掃描區域監控穿刺針的位置，在命中後穿刺針可以從導向器解離，減少對治療的妨礙。
6、 消融治療的劑量處方 小於3cm規則腫瘤採用單靶點消融治療，腫瘤直徑3~5cm採用2~3靶點消融。腫瘤直徑5cm，或者形狀不規則時，採用多靶點（多於4靶點）消融，注意均勻布點，適形消融，有利於提高靶區能量，減少正常組織的損傷。多靶點靶區要求同心圓布針，填充時要避免靶區內出現冷點區域。儘量避免子電極進入限制性器官區。
（1）射頻消融的劑量處方 當子電極打開後覆蓋腫瘤靶區，脈衝功率逐漸將治療溫度升高到95°C，對於腫瘤靶區≤3cm的至少維持10分鐘；靶區3~5cm的至少維持20分鐘。治療中隨時以CT監控治療的過程，用子電極的測溫點監控消融的療效。當週圍正常肺組織發生毛玻璃樣改變超過10mm，以殺死腫瘤生長最活躍的周邊部分，使正常肺組織與腫瘤間形成一凝固帶，確保無瘤生長區，防止腫瘤復發可以達到根治性效果[7]。
（2）微波消融的劑量處方 CT引導下將微波天線穿刺至預定部位，將測溫針插入到被加熱瘤體邊緣外5mm 處。對於腫瘤直徑小於3 cm，採用一點穿刺35~40w 治療10分鐘；腫瘤直徑3~5 cm之間，選擇2點或多點進針，可選擇45～90 W治療10~15分鐘；當瘤體邊緣溫度達到60°C左右時， 停止微波功率輸出結束治療。治療中反覆行病灶C T掃描，依據病灶密度變化的範圍及患者症狀適當延長固化時間。治療結束後囑患者屏氣，邊凝固邊拔針。
（3）氬氦冷凍消融的劑量處方 CT引導下將冷凍探針插入腫瘤中心，根據腫瘤大小可同時插入多支探針，如果腫瘤小於3cm，插入1~2支探針夾擊腫瘤。病灶大小與冷凍探針數量呈正比，病灶直徑小於3cm時，原則上冷凍探針至少2支，病灶超過3cm時，腫瘤直徑每增加1cm 增加1支冷凍探針。根治性冷凍則要求多針組合，冷凍所形成的冰球應儘可能將瘤組織全部包容在內，冰球冷凍範圍應大於腫瘤邊緣0.5~1cm以上。此外，要保證足夠高壓的氬氣（≥3600pa）。打開氬氣後探針尖端溫度降至-160°C，持續10~15分鐘後，關閉氬氣，改為氦氣升溫至20°C,持續4~5分鐘為一個循環。一次治療通常為2個循環。治療過程中經常對消融區域掃描，監測腫瘤及周圍組織的反應，以及冰球形成情況和鄰近腫瘤的肺部組織的變化情況，避免重要結構的冷凍損傷。冷凍完成後即刻CT掃描顯示冰球完全覆蓋病灶及病灶周邊肺組織出現冷凍損傷改變時可拔針，在穿刺針道內注入少量生物蛋白膠以防止氣胸和出血。
（四）術後評價與轉歸治療後應定期隨訪複查，評價療效以便及時發現局部復發和新病灶。消融後1個月進行療效的評估，以後每隔3個月複查一次，以強化CT判定病灶完全無增強、或者PET-CT無腫瘤代謝為完全消融 （CR）。若消融不完全，可追加補充治療。若經 3次消融仍不能獲得CR,應放棄消融療法。
三、治療效果
（一）治療成功率按照消融治療計劃，CT定位，在導向器的引導下準確命中靶點。射頻消融釋放子電極針完全覆蓋腫瘤，微波消融天線位於腫瘤中心消融灶，GTV中心溫度達到95°C，CTV邊緣溫度超過60°C，持續10分鐘以上；氬氦冷凍消融多針組合穿刺，完全覆蓋腫瘤，形成者冰球，持續10分鐘以上，CT監控下，熱消融治療時腫瘤周圍正常肺組織呈毛玻璃樣變化，可以判定治療成功。早期周圍型肺癌的經皮消融治療成功率超過90％。
（二）腫瘤滅活率圖4示早期周圍型肺佔位（A），肺癌PET-CT為高代謝（E），活檢為腺癌（G）；消融治療（C），即刻CT平掃，消融區為低密度改變（D），腫瘤周圍組織呈現毛玻璃樣改變，增強掃描無強化。一週後，變得緻密呈肺炎樣改變。增強CT治療區域顯示低密度無強化（B），PET-CT代謝消失（F）。病理表現為肺組織炎性充血、肉芽組織增生，癌細胞消失（H），說明熱能可以有效地消融或毀壞肺癌組織[8]。
圖4 CT引導射頻消融對肺癌的滅活作用
腫瘤≤2cm的原發性肺癌消融後手術切除標本中，癌細胞幾乎達到完全死亡[9]。治療後一個月，CT平掃顯示為治療區域外形略增大，強化掃描示無血管強化而周圍組織明顯強化。6個月以後，治療區域呈低密度改變，增強掃描無強化。消融區域逐漸縮小直至消失，有的形成疤痕或者空洞。滅活區域逐漸縮小、腫瘤部位形成空洞直至消失。
PET/CT檢查原腫瘤部位的高代謝灶消失無代謝信號，治療區域周圍輕度環形代謝增高區為炎症反應。治療後1～3個月，對治療區域行細針穿刺活檢術，進行病理及細胞學檢查均為壞死組織，原腫瘤部位未查到瘤細胞。3個月內細針活檢，腫瘤壞死，玻璃樣變，纖維化瘢痕形成，炎性細胞浸潤。6個月以後，治療區域玻璃樣變、纖維化斑痕形成。周圍正常組織除了有少量細胞出現變性改變外，大部分組織無受損表現，伴有炎性細胞浸潤[10]。治療後3個月左右該區域應該回縮到原來的大小。但是如果3個月之後消融區域還繼續增加，並且病變出現強化，提示消融不徹底，腫瘤復發，需要追加治療[11]。腫瘤直徑≤5cm 1 次治療完全滅活率達到90％，殘餘病灶均第2次追加治療完全滅活。
消融後常規強化CT，PET/CT或者活檢組織學來評價射頻消融的療效。消融後即刻強化CT顯示消融區域無強化，PET/CT顯示腫瘤消失無代謝（圖5）。腫瘤直徑≤3cm的完全壞死率為69~100％，腫瘤直徑超過3cm的為40％[12]。PET/CT檢查，腫瘤直徑≤3.5cm者消融比較徹底，直徑≥3.5cm腫瘤往往有殘留[13]。消融治療後腫瘤的形態學變化往往遲於代謝變化，因此FDG-PET比增強CT掃描判定療效更為準確[14]。通過比較消融治療前後腫瘤組織代謝情況的變化，可以準確判斷消融的近期治療效果，為進一步的放療或再次消融治療提供更加精確的治療靶區。
（三）生存受益
1、射頻消融 由於腫瘤壞死和炎症反應，治療後病變範圍往往超過腫瘤本身。影像學上腫瘤範圍短時增大，隨著時間的推移範圍慢慢縮小。研究顯示Ⅰ期非小細胞肺癌射頻消融後1、2、3、4、5年的生存率分別為78％、57％、36％、27％和27％；平均生存時間42個月 [15]。多中心研究也證實經皮射頻消融治療小於3.5cm的原發性NSCLC，2年總生存期高達75％[16]。射頻消融Ⅰ期非小細胞肺癌的局部複發率為3.0％~38.1％ （平均11.2％ ），平均疾病無進展時間為15.0~26.7個月（平均21個月），1、2、3年生存率分別為63％~85％、55％~65％,15％~46％[17]。射頻消融可能成為早期不能手術的肺癌可代替肺葉切除術的有效方法[18]。
2、微波消融 對早期周圍型肺癌經皮穿刺微波消融治療也可達根治效果。與RFA相比，MWA使用輻射天線，不需要形成電流回路，需同時使用多個治療天線達到協同作用[19]。微波消融1年局部控制率為67％，平均復發時間為16.2個月，腫瘤局部複發率為22％[20]。單極微波消融治療周圍型肺癌有效率為57.1％，消融區3個月左右縮小實變，1年後幾乎消失，治療後細胞學證實腫瘤組織壞死，無明顯副作用及併發症[21]。
3、冷凍消融 氬氦冷凍消融對原發性和繼發性肺內腫瘤均有較好的療效[22]。氬氦冷凍消融治療I期肺癌的2年、3年的總生存率均達到88％，中位總生存期是68個月，2年、3年的無病生存率分別是78％和67％，無病生存期46個月，冷凍消融治療無法手術的I期肺癌的病人是一個可行的選擇[23]。
與部分肺葉切除相比較，經皮射頻消融或者冷凍消融治療I期非小細胞肺癌的局部復發略高，但總生存率無明顯差異，分別為87.1％（手術），87.5％（射頻）和77％（冷凍） [24]。經皮消融治療兩週後手術切除病理學顯示完全消融率為67％。完全消融邊緣以外平均8mm仍顯示有消融作用，而周圍肺實質沒有組織學上損傷性的改變，證實了射頻消融術的安全性和可控性。消融與手術、放化療綜合應用具有互補作用，聯合應用可以增加治療效果[25]。
（四）生活質量
消融治療組患者在治療後大部分出現疼痛減輕、體重增加、KPS 評分提高，治療後 3~6個月生存質量明顯提高。消融治療與全身化療相比，出現併發症、噁心、嘔吐、體重下降、骨髓抑制、免疫力下降，影響生存質量的比率大為減少。生理狀況、社會家庭、情緒、功能狀況均有明顯改善，對治療信心增強，治療依從性增加；同時患者咳嗽、疼痛、氣促、疲勞的腫瘤相關症狀減輕，生存質量明顯提高[26]。
（五）免疫功能熱消融滅活腫瘤及亞臨床病灶的同時，還具有激活患者的免疫系統的二次（或者遠端）效應，可使機體的免疫功能得到一定程度的改善[27]。其機制主要有： ①熱療破壞可解除腫瘤細胞分泌的封閉因子、巨噬細胞移動抑制因子等；②腫瘤壞死區浸潤的淋巴細胞及其釋放的淋巴因子可能對調整和激活機體的免疫系統具有重要作用； ③射頻治療使胞質及胞核內的抗原充分暴露和釋放， 從而提高抗原性；④經高溫修飾的癌細胞核內抗原P53和C-myc 等可以激發特異性淋巴細胞免疫效應。消融治療後免疫抑制減輕，CD3+、CD4+、NK 細胞的百分率及CD4+/CD8+細胞的比值明顯升高，NK細胞殺傷活性也升高。射頻消融可以有效地破壞腫瘤組織的微血管，抑制血管形成並減少腫瘤的血供。
四、安全性與併發症
消融主要在局麻下完成治療，創傷輕微。清醒狀態下有利於術者及時與患者交流，掌握治療的進度，防止過度治療給患者帶來損害。與其他任何內外科治療手段一樣，消融也存在併發症。消融的併發症與CT引導下肺活檢相類，包括：氣胸、胸腔積液、發熱、胸痛、咳嗽、咯血等，絕大多數較輕，僅個別需特殊處理。
消融治療肺部腫瘤主要併發症指需要治療或有不良後果者，如需要胸腔閉式引流的氣胸或胸腔積液。次要併發症是指無需治療或無不良後果者，主要是少量氣胸或者咳血。副反應指伴隨治療出現的結果，很少造成實際的損害，主要是疼痛。
最常見的併發症是氣胸，多為電極針穿刺所致，發生率從30~60％不等，需要放置引流管者不超過20％[28]。高齡、肺氣腫者更易發生，可發生在術中或術後，少量氣體可不予處置，中至大量氣體可胸穿抽氣或放置胸腔閉式引流裝置，2~3天多吸收。使用導向器引導穿刺一步法命中腫瘤進行治療，併發症較低特別是很少發生氣胸[29]。通常射頻使用15~17G的消融電極針比活檢針稍粗，氣胸發生率並不比肺活檢高。
與消融治療相關的併發症包括胸腔積液、胸膜炎，其他罕見併發症有肺炎，肺膿腫、血痰、肺部出血，急性呼吸窘迫綜合徵。肺腫瘤射頻消融治療無感染、出血、死亡等嚴重併發症。血痰與穿刺損傷或者治療後組織炎性反應有關，可給予止血對症治療[29]。
五、結語
經皮消融治療早期周圍型肺癌，微創、安全、可靠、可以重複， 併發症低，可以耐受，有望成為不能接受手術治療的早期周圍型肺癌的首選治療方法。與手術相比較，消融的優勢包括可以精確控制，完全毀損，反覆使用，控制病情和降低死亡率，成本相對較低，方法簡便，甚至還可以門診實施。未來射頻消融發展的關鍵在於技術進步，同時消融聯合化療、放射治療等結合，將極大地提高腫瘤的局部控制率，改善生活質量，延長患者的生存期。多中心對照試驗研究，規範治療，改進技術，監控治療過程，嚴格治療的適應症、預防併發症，使消融由替代性手段發展成為標準治療方法。
