胃食管反流相關呼吸疾病及其外科治療

　　胃食管反流相關呼吸疾病及其外科治療
　　摘要：胃食管反流（GER）相關性呼吸疾病是一個涉及消化、呼吸、耳鼻喉、口腔乃至血管外科等多學科的疾病實體。研究證實GERD在哮喘、慢性咳嗽、慢性耳鼻喉炎性疾病以及某些進行性甚至晚期呼吸疾病包括特異性肺纖維化、支氣管擴張、囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾病、硬皮病等疾病中的合併率明顯高於明顯普通人群，這些人群還普遍存在微吸入。高位反流物經咽噴射是造成微吸入及其呼吸道侵襲重要原因，故可將GER相關呼吸疾病視為抗反流治療可有效控制的疾病實體。目前研究顯示質子泵抑制劑（PPI）相對安慰劑尚無明顯療效，仍把它推薦作為經驗性或實驗性藥物用於很好選擇過的患者。手術治療作為一個更全面而有效的抗反流手段在絕大多數的研究中顯示了對GER相關呼吸疾病良好的手術效果，並可使部分患者症狀完全消失，到達類似臨床治癒的效果。手術治療有廣闊的應用前景，也從另一個層面證明了胃食管反流與部分呼吸疾病存在密切的聯繫，但其因果關係尚未闡明。手術治療仍有部分患者反應不佳或無效，提示如何準確選擇手術患者以及如何進一步提高療效仍需大量的研究和探討。
　　關鍵詞：胃食管反流病；哮喘；咳嗽；支氣管擴張；肺纖維化；腹腔鏡胃底摺疊術；射頻術
　　Gastroesophageal reflux related respiratory disease and anti-reflux surgical intervention
　　Abstract：Gastroesophageal reflux (GER) related respiratory disease is an entity with multidiscipline affection, including gastroenterology, respiratory, otorhinolaryngology, stomatology, and even angiology. It has been identified that comparing with general population GERD has significantly higher prevalence in various chronic respiratory disease, such as asthma, chronic cough, chronic ENT diseases, and even some late stage respiratory disease including idiopathic pulmonary fibrosis，brochiectasis，cystic fibrosis， COPD and scleroderma, moreover, microaspiration is common in these patients. Trans-pharyngeal spraying of high lever reluxate is an important source for microaspiration and consequently the airway insult. Hypothetically, GER related respiratory disease could be considered as an anti-reflux controllable entity. To date, proton pump inhibitor (PPI) has not shown significant therapeutic effect in asthma control in asthma patient with GERD. However, PPI therapy is still recommended in well selected asthmatic patients. Serving as a more radical therapy, surgical intervention has been convinced to be effective in GER related respiratory disease in the majority of reported studies, with even complete clearance of symptoms which can be considered cure in some of the patients. Surgical treatment is expected to have a wider application the future in this issue, which otherwise also serves as a strong evidence that GER and part of respiratory disease are closely related though the causal relationship has not been confirmed. As patients who have no or little response to surgical therapy still exist, the issue of precise selection of patient before operation still requires massive research.
　　胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD) 是由胃內容物反流引起的一系列症候群或併發症，是一種常見的胃腸動力障礙性疾病，國外文獻統計患病率約佔西方國家人口的10％-20％[1]， 在亞洲其患病率為6-10％[2]。典型的胃食管反流（GER）的症狀通常表現為反流，燒心和胸骨後疼痛不適等。本研究團隊2006年以來在GERD的臨床和實驗研究中發現GERD還是一個症狀表現多樣的異質性疾病，可累及胃食管，耳鼻喉，上呼吸道，下呼吸道和口腔等從而表現出相應的症狀[3]。由此引起的呼吸道相關疾病，可通過藥物及外科治療獲得滿意效果，甚至達臨床治癒。筆者複習國內外相關文獻，對GER及相關呼吸道疾病的臨床特點及外科治療情況綜述如下。
　　1.、GER呼吸道損害的機制
　　1.1 GER的發生機制：GER的發生機制目前已經比較明確，主要包括下食管括約肌一過性鬆弛（TLESRs）增加，賁門鬆弛增寬、LES壓力降低和/或食管裂孔功能不全和管裂孔疝等[4]。另外，腸繫膜上動脈綜合徵亦可引起十二指腸瘀滯而造成反流甚至引起呼吸道症狀[5]。另外引起腹壓增高的咳喘症狀也是導致或加重GER的重要原因[6]。
　　由於胃腸手術的大量增加，醫源性的腸道結構和功能改變也可造成反流。Billroth胃切除術後可導致十二指腸膽汁和胰液反流[7, 8]；近端胃及食管下段切除食管胃吻合或胃代食管和幽門成形可造成食管下段抗反流屏障缺失和幽門排空障礙可引起GER1[9, 10]。上述反流也可引起吸入和氣道侵犯引起呼吸道症狀。
　　1.2 GERD和呼吸道疾病的相關性：基於循證醫學的全球共識認為反流性咳嗽、反流性喉炎和反流性哮喘綜合徵和GERD有明確的相關性[1]。GERD和哮喘共患率高被認為是二者密切相關的重要證據，GER症狀、pH檢查異常、食管炎和食管裂孔疝在哮喘患者中的比例分別為59.2％、50.9％、37.3％和51.2％，GERD患者中哮喘的患病率為4.6％而高於對照人群的3.9％[11]。當GERD形成食管高位反流，甚至突破上食管括約肌高壓帶構成的咽噴嘴，形成不同形式經咽噴灑，即3S現象（spilling、spraying、spurting），造成反流物的微吸入，從而導致呼吸道即刻的激惹和後繼的高敏狀態[12]。通過神經反射途徑[13]或免疫炎症途徑[14]誘發或加重哮喘等呼吸道疾病的症狀。
　　慢性咳嗽定義為病程遷延超過8周的咳嗽，而鼻後滴流、胃食管反流和哮喘則是引起慢性咳嗽的前三種最常見的原因之一，據估計約21-41％的慢性咳嗽和GER相關[15]。GER可引起咽喉氣管的機械性和pH敏感性刺激以及慢性炎症從而使介導咳嗽的周圍神經敏感性增加[16]。GER也是引起某些耳鼻喉（ENT）慢性症狀或病變的可能原因，從這類患者的GER檢查結果上看GER是其重要的危險因素，但由於缺乏對照研究其因果關係尚未定論[16]。
　　在本中心診治的主要表現為呼吸道症狀而行GRE評估病例中，絕大多數患者的肺部影像學檢查無明顯異常，僅有少數患者影像學表現有肺大泡、支氣管擴張和肺纖維化等[3]。多個小樣本的研究表明GERD還與晚期肺部病變相關，如特發性肺纖維化、肺囊性纖維化、結締組織病、COPD和肺移植的患者均檢測出較高的GERD患病率，在肺移植的患者的氣道中還發現有反流物（膽鹽）吸入的跡象，但由於檢測手段、樣本量和實驗設計的不足尚不能得出更明確的結論[17]。
　　2、臨床特點
　　GER相關呼吸道症狀可分為以下幾類：①咽喉部症狀：反覆的清嗓動作、咽異物感、癔球症、咽喉疼痛、吞嚥困難等；②上呼吸道及耳鼻喉部症狀：反流物進入鼻腔、中耳、鼻淚管而引起，主要表現為流清涕、鼻後滴流、鼻塞、噴嚏、聲音嘶啞、咳嗽、流淚、耳鳴、突發性耳聾等過敏性鼻炎樣症狀；③下呼吸道症狀：頑固性咳嗽、咳痰、喘息等哮喘樣症狀。此種由反流引起的咳喘痰表現多無季節性，無明確的致發作的過敏源，多與飲食，體位和冷空氣、油煙等某些非特異性呼吸道刺激因素有關，另有部分患者與反流症狀明顯相關。夜間明顯，多有夜間憋醒或嗆咳現象。④口腔症狀：腐蝕性胃內容物長期停留在口腔可引起口腔特有的疾病，如牙侵蝕症、口腔異味，燒灼感、複發性潰瘍、慢性牙齦炎等[18]。
　　由於食管外症狀與GER關係的隱秘性，內科治療的不確定性及突破性研究的缺乏等原因，容易對該疾病造成忽視和缺乏認識。上述的發作性咳、喘、胸悶和氣短等呼吸道症狀通常可導致哮喘的診斷。為了直觀的認識、診斷和治療該疾病汪忠鎬曾提出胃食管喉氣管綜合徵（GELTS）的概念[19, 20]，通過2000餘例反流相關呼吸疾病住院患者的總結提出胃食管反流引起的哮喘症狀應視為一種抗反流治療可控制的疾病實體[21]。
　　3、診斷手段
　　胃鏡可直觀的顯示食管炎和Barrett食管等食管病變，還可觀察賁門的鬆弛情況及食管裂孔疝；24小時pH監測是目前使用最廣泛並作為“金標準”的GER檢測手段，單通道或雙通道，主要反映食管內酸性反流物的活動參數；pH+阻抗檢查則可進一步測出酸性和非酸性反流物的性質（液體或氣態）及反流的高度；高分辨率測壓可反映出食管功能的異常，可顯示出上下食管括約肌和食管體部的壓力及其傳送和清除食管內容物的能力；上消化道造影也可以反映出食管的功能，反流的情況及食管裂孔疝，但檢查時間短，受檢查者的影響較大，敏感性不高。以上數種胃食管反流的檢查手段可準確反映食管的功能和GER發生的情況並準確診斷GERD。但均不能直接反映反流物影響食管外的情況，這從某種程度上對食管外症狀的診治和研究產生了制約，但它們所提供的食管異常參數是GER食管外症狀的抗反流治療的重要依據。
　　4、GER相關呼吸道疾病的抗反流治療
　　對反流相關性呼吸道疾病應採取抗反流治療，而有效的抗反流帶來的呼吸道症狀或病變的好轉甚至完全消除是二者相互關係的有力佐證。
　　4.1內科治療：多數GERD的食管症狀通過生活調理、抑酸、保護上消化道黏膜、改善消化道動力等內科治療可以得到有效的控制。常用的抑酸劑如PPI可以有效的控制燒心等食管症狀[22]. 所以PPI也被用於合併有GERD的哮喘患者的治療，研究顯示部分患者應用PPI後哮喘症狀可得到改善，少部分患者肺功能的某些指標也有所改善，然而PPI與安慰劑相比對哮喘的控制卻未顯示出明顯益處[23]。PPI在非對照研究中對慢性咳嗽有較高的緩解率，而在隨機雙盲研究中僅僅對35-75％的患者的咳嗽症狀積分有改善[15]。最近的一項研究給予臨床診斷為咽喉反流 (LPR) 的患者連續使用PPI治療12周，發現無論是咽喉反流的症狀指數還是喉鏡下的咽喉病變積分均有明顯的持續改善[24]。抑酸治療是抗反流治療的重要方面，但並不能有效的減少反流、抑制非酸反流和改變抗反流屏障的解剖學及功能異常。並且在部分患者停藥後易復發、需要長期甚至終生服藥[25]，特別是合併食管裂孔疝時[26]。
　　雖然PPI等抗反流藥物存在上述不足，但對於選擇的很好的患者也可獲得良好的效果，故仍被推薦用於經驗性或實驗性治療。而呼吸症狀對PPI等抗反流藥物反應不佳者並不能說明其呼吸症狀與GER無關。抗哮喘藥物可減少該類患者症狀的頻率和程度，但藥物治療效果欠佳，病情多呈進展趨勢。
　　4.2抗反流手術治療：手術通過重建胃食管交界處的抗反流屏障從而降低反流的時間、頻率、量和高度等，只要其中任何一個反流參數得到改善，其相應的反流症狀就會得到改善，從而從GER的產生機理上消除反流。
　　4.2.1胃底摺疊術：腹腔鏡Nissen胃底摺疊術是最常用的抗反流手術之一，可長期有效控制GER的食管症狀[27]。Field總結了1966 -1998年24篇有關哮喘合併GERD患者抗反流術後的療效，共417例，抗反流術後GER症狀、哮喘症狀、抗哮喘藥物的使用和肺功能的改善率分別為90％、79％、88％和27％，其中不乏臨床症狀完全消失的“治癒”患者，表明對於這類患者抗反流手術不但可以有效控制GER和哮喘[28]。其肺功能改善雖不如症狀明顯，但症狀改善顯著提高和患者的生活質量。
　　另有研究表明激素依賴性的難治性哮喘合併GERD的兒童胃底摺疊術後可明顯改善哮喘症狀和肺功能並減少或停用激素[29]。汪忠鎬的團隊於2008年把腹腔鏡胃底摺疊術用於GER相關性呼吸疾病的臨床實踐並開展研究，目前已累計1400餘例，並報道了與文獻相似的手術療效[21]：35.9％的患者呼吸症狀完全緩解並少量或停止用藥，可視為臨床治癒；43.8％有明顯的緩解，抗哮喘藥物減量；7.8％的患者輕度緩解；另有12.5％的患者療效不佳或無效[30]。術後燒心和反流評分從4.92±1.99和4.98±1.81下降到1.62±2.33, 0.64±1.43，咳嗽、喘息和氣短評分分別從7.23±1.87、7.50±1.88和5.83±2.13下降到2.79±2.82, 2.53±2.9和1.37±2.10 [31]。
　　Chandra總結了9個手術治療GER相關性慢性咳嗽前瞻性研究，共689例，平均手術有效率達85％[15]。Lindstrom 報道了29例表現為呼吸道和耳鼻喉症狀的GERD患者的手術治療結果，其中25例術後症狀幾乎完全消失[32]。田書瑞等報道了Stretta治療對199例反流相關性ENT症狀的改善情況，有效率為67.3％,其中不同子症狀的顯效率為33.3％～49.4％[33]。
　　Linden 等為14例準備進行肺移植的特發性肺纖維化合併GERD者行Nissen胃底摺疊術，平均隨訪15個月，術後患者的活動耐量和氧需求量保持穩定，而未手術的31例對照患者的上述指標則明顯惡化[34]。Murthy研究發現肺移植前食管pH檢查陽性的患者相比陰性的患者在肺移植後有更明顯的早期FEV1下降，並且存活率更低[35]。Hoppo研究了43例檢出有GERD的終末期肺疾病的抗反流療效，其中19例為肺移植前患者，24例為肺移植術後31±24月的患者，包括11例COPD、14例特發性肺纖維化、6例囊性纖維化、7例硬皮病和5例其他。抗反流術後1年於術前相比，91％的肺移植術後患者和85％的肺移植術前患者FEV1有顯著改善。抗反流手術是肺移植術後患者的肺炎和排斥反應明顯減少，也使肺移植前患者病情得到穩定[36]。
　　Nissen胃底全摺疊手術和Toupet伴摺疊手術式對食管症狀的療效相當並且常用，而Toupet術後的吞嚥困難的發生率要低於Nissen術[37]。而最近的一個隨機對照研究發現Nissen術式對呼吸道症狀的療效似乎優於Toupet[38]。筆者則認為對於GER相關性呼吸疾病的患者的術式應個體化選擇，首選Nissen術式，對於術前食管動力異常、吞嚥困難明顯的患者可選擇Toupet術可能會減少術後吞嚥困難的發生率。對於食管pH檢測為酸反流明顯的患者胃底摺疊術附加胃高選擇性迷走神經切斷術可減少術後酸性胃液分泌量,進一步提高療效減少術後反流及抗反流用藥[39]。
　　4.2.1內鏡下治療：近年發展起來的內鏡下手術治療更加微創，包括食管下端Stretta射頻、腔內縫合和食管下括約肌區注射等，其中Stretta射頻治療在國外多用於治療GERD的食管症狀並取得了一定的療效[40]，該手段也於2006年開始被汪忠鎬等用於GER相關性疾病的抗反流治療，目前也超過1400例，最近報道了505例Stretta治療後1年的效果，反流和燒心症狀評分分別從5.02和5.31下降到1.64和1.79，咳嗽、喘息和聲音嘶啞的症狀評分分別從6.77、7.83和5.13下降到2.85、3.07和1.81 (P < 0.01)[41]。另有2例兒童哮喘在抗反流治療後得到類似治癒的效果[42]。Stretta射頻治療近乎無創，筆者多用於無裂孔疝、賁門形態和功能相對正常、食管症狀不明顯而呼吸症狀明顯、不願意接受腹腔鏡手術的患者，Stretta射頻後仍有反流症狀還可以再次射頻或選擇胃底摺疊術，並且還可以用於胃底摺疊術抗反流不充分者。
　　4.2.2 術後處理：反流引起的哮喘等呼吸道症狀，除了有效的抗反流治療外，還有一個重要的疾病發作因素是持續存在的不同程度的氣道高反應性。所以，對於已經顯現效果的患者仍需要在術後調整生活方式，以減少反流及反流的復發，避免冷空氣或有害空氣對呼吸道刺激和避免感染，部分患者仍需要規律或按需使用抗哮喘和/或抗反流藥物。對於部分復發或完全復發的患者乃至手術效果欠佳的患者，仍有必要再次GER評估，如果GER仍然異常並且與呼吸道症狀相關，則有再次手術的價值，但需要非常謹慎的選擇。如果於GER無關則需要繼續尋找病因和對症治療。
　　4.3十二指腸上血管壓迫綜合徵及醫源性反流：可通過改變體位，少量多餐等改變生活方式來減少十二指腸的瘀滯和反流。而症狀明顯保守治療不佳的患者可行十二指腸上動脈移位或十二指腸移位術。Billroth胃切除術後可出現明顯的十二指腸液（膽汁）反流，對造成胃食管黏膜的嚴重損害和症狀，甚至可表現為頻繁嘔吐和食管外症狀，抑酸等內科治療往往不佳，該類患者可行Roux-en-Y手術消除十二指腸液反流。食管術失去食管賁門的患者反流明顯保守治療不佳的患者也可Roux-en-Y手術控制反流[43]。
　　5、小結
　　綜上所述，GER可能是數種慢性呼吸道疾病的重要內源性危險因素，並存在一定的普遍性。對於GER與呼吸疾病的關係及是否採取抗反流外科治療目前仍存在爭論，現有的多數外科治療研究雖得到了令人鼓舞的結果，但由於外科治療的臨床研究尚無統一的選擇標準、術後結果差異、無法進行隨機雙盲研究等缺點削弱了外科治療臨床研究作為臨床證據的可靠性，另外，擔心手術帶來的併發症風險似乎讓醫生無據可循又如履薄冰。對於慢性呼吸道疾病抗反流治療也並非萬能，尚需要考慮患者的GER和呼吸道症狀是否只是加重關係或僅僅共存，長期的呼吸道病變和高敏是否已經不可逆，各種抗反流手段均無法適用於每一位患者並達到完全抑制反流的效果，或仍有未知原因。所以需要全面的檢查及個體化的治療，隨著檢查手段的發展和外科治療的舒適度、安全性和有效性的提升，對於臨床表現和檢查提示與GER明顯相關的難治性、致殘性慢性呼吸道疾病採取積極的抗反流治療可收到意想不到的療效。對於預計會發展成為終末期肺疾病而將來需要肺切除或肺移植的患者，似乎更應該在早期積極評估和發現是否於GER相關，必要時採取積極的抗反流治療。隨著對GER與呼吸道疾病研究的深入和人們的日益重視，這個處在多學科交叉處的疾病實體將逐漸突破學科界限還原本來面目，從而使更多的患者受益。