近二十年來，隨著腫瘤分子、細胞遺傳學的迅猛發展，對癌變的遺傳基礎及其途徑有了更深入的理解，就其本質癌是一種遺傳病[1，2]。為了使腫瘤遺傳學研究在腫瘤防治實踐中發揮更大的作用，就需要對癌高危和家庭個體作出正確的遺傳學診斷和風險或危險度評估；並通過提供相關信息的遺傳學服務，幫助他們對各種防治措施作出正確的決策，以降低腫瘤的發病率與死亡率。同時為了有效地預防腫瘤，在人群水平研究腫瘤發生的遺傳因素及其與環境相作用也是十分重要的，而這些正是腫瘤遺傳諮詢和腫瘤遺傳流行病學的研究任務[3~5]。
第一節 腫瘤遺傳諮詢
遺傳諮詢（Genetic counselling）是二十世紀從多學科：優生學、公共衛生、人類遺傳學、衛生心理學和醫學等發展中，逐步成長起來的一種遺傳學服務[1，3，6]。1940年在美國密執根州開設第一家遺傳諮詢門診。1946年在英國倫敦開設了類似的診室。1955年Reed出版了第一本“醫學遺傳諮詢”的專著。六十年代初期在我國醫學遺傳諮詢開始出現，至七十年代中後期迅速恢復和發展，據不完全統計，目前我國已有遺傳優生諮詢機構200餘家[6，7]。進入二十世紀八十年代，隨著醫學遺傳學的發展和基因診斷技術的不斷完善，遺傳諮詢已從早期對先天性畸形和少見遺傳病的關注，進入了常見病的領域，尤其是在常見惡性腫瘤如大腸癌和乳腺癌遺傳易感基因的發現，使症狀前檢出種系（或生殖系，Germline）病因基因突變已成為可能，從而為這些腫瘤的防治展現了新的前景，儘管遺傳性大腸癌和乳腺癌僅佔全部這類癌症的5~10％，但由於它們是常見癌症，發病率較高，故仍有大量的高風險家庭；因此為這些家庭提供腫瘤遺傳諮詢服務，已成為腫瘤遺傳學的重要任務，在西歐與北美於八十年代就開設了專科的腫瘤遺傳或家族性癌諮詢門診。近年來對腫瘤遺傳諮詢、基因診斷、遺傳學篩查的效果及其對社會心理的影響進行了廣泛的研究[1，3，5，8~10]，但在國內作為專科的腫瘤遺傳諮詢門診僅在個別單位初步開展，由於在許多方面它不同於一般的醫學遺傳諮詢，因此這一研究領域在我國開拓與發展是十分需要的。
一、 概述
1、 遺傳諮詢的定義和內容
不同作者的表述方式雖有所不同[1，3，6-9]，但基本內容相似。遺傳諮詢是信息交流或教育的過程，是諮詢者（Counselor）與遺傳疾病患者或其親屬求詢者(counselee或consultant, client)就病因、遺傳方式、發病風險（或危險度risk）和可採取的防治措施等進行一系列討論、勸告和建議的過程，其中正確的診斷是一切建議和忠告的基礎；現實的風險評估是遺傳諮詢的核心內容，是作出恰當決策的關鍵；在整個諮詢過程中，應該對求詢者疑問不斷解釋並及時糾正不正確的看法；鑑於目前惡性腫瘤對人類健康的嚴重危害，根據近年來的研究，腫瘤遺傳諮詢和檢測對求詢者及其家庭可產生明顯的心理和社會影響，因此把心理治療恰當地融合進遺傳諮詢中也是非常必要的[1，11]。
在腫瘤遺傳諮詢中，應根據臨床的不同階段應有所重點。在腫瘤診斷時，應著重探討病因問題；在治療時，應分析各種治療措施對生育的影響和可能的致畸作用；在達到臨床緩解後，應分析復發的可能性，親屬患癌風險和生育問題[5]。
2、 腫瘤遺傳諮詢的目的與諮詢專家的素質要求
腫瘤諮詢的最終目的是降低腫瘤的發病率和死亡率，減輕社會和家庭壓力和負擔，提高人群的遺傳素質，具體有[7,9,10]：
（1）對遺傳性腫瘤患者，通過提供遺傳學、醫學、流行病學和心理學的背景知識，以及瞭解所患腫瘤的病因和遺傳學規律，並針對個人狀況作相應的心理調適，可望促使他們明智地面對現實，減輕心理壓力和痛苦；並根病情趨勢和預後的信息，協助求詢者對臨床提供選擇的預防和治療措施作出恰當的決策，以提高生活質量和降低癌死亡率；
（2）通過驗證癌家庭史、風險評估和遺傳學測試，確認癌易感基因攜帶者（carrier）或高風險個體，就心理調適、合理生活方式（如戒菸、少酒等）、營養、預防和早期診斷提供建議，並重點隨防，可望提高他的生活質量，延緩或防止腫瘤的發生；
（3）對目前尚健在的成年基因攜帶者，通過遺傳諮詢瞭解該遺傳性腫瘤的嚴重程度，再發風險以及治療和預後的研究現狀，幫助制定合理的生育計劃，以降低人群的遺傳負荷（Genetic load），減少今後遺傳性腫瘤的發病率，提高人口素質；
（4）對已有較成熟基因診斷技術的遺傳性腫瘤，通過檢測可免除非癌易感基因攜帶者的社會和心理壓力；
（5）對諮詢者提供了研究資源，這對醫學和腫瘤遺傳學的發展均有重要的意義。
為達到上述目的，腫瘤遺傳諮詢門診應有不同形式的多學科專家的合作。作為門診遺傳諮詢專家或醫師，應有對大量的遺傳信息綜合作出分析、處理和預測的能力，並具有對諮詢過程中不斷出現的心理障礙進行調適的一定能力。因此，他們應有相關的醫學遺傳學、腫瘤分子生物學、基因診斷技術等的專業知識和訓練，並能對這些結果作出準確的解釋；此外，還需要有溝通交流的能力，認真、熱誠和守秘的良好的職業道德。由於諮詢單位的醫療科研條件、人員構成和水平的不同，對腫瘤遺傳諮詢門診的專家組成和素質要求可有所差異[7,9]。
3、 兩類癌易感基因
一般認為，癌變是一個複雜的多階段過程，細胞癌變是抑癌基因、癌基因突變和表遺傳（epigenetic,或外遺傳，是指引起基因可遺傳的表達改變，而不引起基因結構或遺傳信息的改變）改變的積累，和對具有增強侵襲性變異細胞連續克隆選擇的結果。在種系存在的少量抑癌基因的突變和較多的基因(遺傳)多態性，構成了個體的兩類癌易感遺傳因素：在少見的家族性癌綜合徵或遺傳性腫瘤，遺傳有高度癌易感的抑癌基因突變（僅個別的是癌基因）；具有中、低度癌易感性的基因多態性又稱修篩基因（modifier gene），它們可改變基因突變的速率，從而影響腫瘤起動的機率和演進的速度，這類基因包括代謝酶基因、DNA修復基因，以及影響免疫功能和細胞增殖速率等的基因[2,4,12-14]。修篩基因雖有較低的癌易感性，位由於這類基因多態在人群中的發生率高，故在決定人群或個體癌易感性中可能起主要作用，這在一些與環境相關腫瘤的預防中有重要意義，這將在第23和24章中評述。Kelly還認為，不久將來通過修篩基因的檢測，可評估個體因各種環境因素增加的癌易感性，用於癌的遺傳諮詢[10]；但目前用於遺傳諮詢的基因測試，仍多為高度癌易感性的抑癌基因突變。
二、 初次腫瘤遺傳諮詢
由於求詢者的目的多樣和要求的不同，以及各諮詢單位研究和醫療條件的差異，目前國外報告的腫瘤遺傳諮詢程序不盡相同，但規納起來有如下的基本程序[1,6,8-10]。作為初次遺傳諮詢的主要任務是收集、驗證癌家族史，同時瞭解求詢者的要求，評估他們的心理狀態，針對性地介紹相關背景知識。諮詢態度要真誠，關切，並承諾對相關資料保密，在交流和開導中初步建立起相互信任的關係，以保證所得資料的可靠性，為遺傳風險評估打下良好的基礎。所以有作者稱初次諮詢為諮詢準備[4]。
1、腫瘤遺傳諮詢的對象
一般認為，腫瘤遺傳諮詢的對象應是所有癌風險增加的人，不管是醫生轉診還是自己決定的求詢者；但也有作者指出 ，為確保大部分衛生資源用於癌風險有顯著增加的家族成員，提出瞭如下的腫瘤遺傳諮詢對象的標準[8-9]：
（1）同一個體或近親有2個或更多的非常見癌症（如腦瘤和肉瘤等）；
（2）與家族性癌綜合徵相關的癌症如I型多發性神經纖維瘤的膠質瘤；
（3）在較常見癌症若有下列情況之一者：①在父系或母系的近親中有3例或更多同一類型或相關類型的癌（如乳房/卵巢/宮內膜/大腸/前列腺等）；②在近親出現相同或相關類型的癌兩例，其中有一例癌患者診斷年齡<50歲；③近親有一例常見的成人癌（如乳腺、大腸癌），診斷年齡<40歲；④ 2代以上患癌、多發性癌灶或雙側、發癌年齡較通常情況顯著降低，或是易發癌的其他遺傳病等；
凡符合上述條件之一者，就提示增加了癌的遺傳易感性，應考慮作遺傳諮詢。
2、家族史
（1） 採集家族史
採集癌家族史是遺傳諮詢重要的第一步。目前癌易感基因雖取得重大進展，但仍有癌易感基因尚未被闡明，同時已可檢測的癌相關基因在診斷上普遍應用尚需時日，故現時癌的風險評估，仍主要依據在家族中癌的遺傳方式，因此獲得精確、完整的家族史是十分關鍵的。同時家族史還可提供癌家族的線索，提示甚麼樣家族的成員應作遺傳學測試和何時、作何種遺傳學測試[6,8,9]。
然而，癌家族史仍是在醫學記錄中常易被忽視的部分[8]。Ponder在總結9年的家族性癌門診經驗時認為，他的大部分判斷錯誤是由於他對求詢者家族未作深入瞭解的結果[9]。這樣，諮詢者對已有的癌家族史資料，應與求詢者從頭開始討論核實，同時繪製家系圖譜。這一過程是很有益的，從中可瞭解到各種信息，如求詢目的、焦慮水平和原因，對相關知識的理解程度和希望提供的幫助；求詢者家庭成員間關係和承受的壓力，家庭成員對遺傳諮詢的態度，以及需要求詢者回憶、尋求和驗證的事實與資料。經過上述誠懇、仔細和負責的商談後，諮詢者就可能以合適的方式和程度，有效地釋疑和介紹相關的背景知識[9]。
隨著生物醫學模式向現代的生物、心理、社會醫學模式轉變，以及新的研究證據的積累，使人們認識到，心理活動和生活方式也同生理活動一樣必然會影響疾病過程。目前認為，癌症是生活方式病，不良生活方式（如煙、酒、營養失衡等）和負性心理因素（如應激、抑鬱等）在癌變過程中起重要作用[15-19]。同時癌變是多基因、多因素和多途徑的過程，即使是一個高度癌易感性突變基因的攜帶者，也只有在與其他基因和環境因素的聯合作用下才能最終形成癌，這樣通過規勸放棄不良生活方式，有效的營養、藥物和心理干預，可減少完成癌變所需的、其他癌相關基因的突變，或增強免疫功能，從而延緩或防止腫瘤的發生[19,20]。我們根據上述認識，最近在設計腫瘤遺傳諮詢表格時，除詳細登記癌家族史外，同時記錄求詢者的生活方式、飲食習慣、生活、工作環境有無汙染、心理狀態以及受教育程度等。這樣完整的個人癌危險因素的登記表格，有助於分析家族性癌的遺傳與環境病因及其相互作用，可為高危求詢者提供針對性的預防和干預措施，從而提高癌高危個體防癌的信心。
（2） 繪製家譜圖 應用醒目、恆定的符號（圖22-1）繪製系譜圖，來表達採集到的家族史，這比用複雜的文字記載和表格更一目瞭然，一幅準確明瞭的系譜圖不僅美觀，更重要的是清晰而永久地保存了一個特定家庭的遺傳學信息[6]。
先證者是指通過他或她發現所在家族的個體。在一個大的家族常有幾個先證者，先證者通常是受累個體，而最初尋求詢諮的人很可能不是受累個體，被稱求詢者（consultant）。
應用系譜圖進行分析時，應注意到所獲資料可能存在的侷限性，主要有①當家族成員較少，沒有或很少有受累親屬的信息時，系譜分析僅能提供有限的信息；②許多家族性癌僅在成年後期發病，以至一些有風險的親屬在採集家族史時仍是健康的；③對一些常見的癌如乳腺癌，在某些大家族中有多個患者，可以僅是因體細胞突變而產生的散發性癌的聚集，即是因偶然的機會而產生[8]。
三、 遺傳風險的評估和二次諮詢
腫瘤遺傳風險的估計是腫瘤遺傳諮詢的核心內容之一[21]。首先分析整理獲得的家族史、醫學和遺傳學測試資料確立診斷，再根據適合的遺傳數理統計模型估算危險度，椐此與求詢者作二次諮詢。
1、確立診斷
由於人癌遺傳易感性的情況十分複雜，所以明確的診斷是恰當腫瘤遺傳諮詢的重要基礎。因此詢問癌家族史時，要特別關注患癌親屬的發病年齡，單側、雙側或多發，收集活檢和外科標本的病理報告，以驗證主訴診斷的可靠性，必要時可查閱疾病登記或死亡登記[6，8]。在下述情況難作出明確診斷：①患癌親屬年代久遠，當時尚缺乏相應的診斷技術和專業知識；②患癌的親屬未作相應檢查即已去世；③錯誤診斷[6，7]。
鑑於確立診斷在遺傳諮詢中的重要性，在條件許可時應儘可能應用現代科學的各種手段以明確診斷，主要有①臨床診斷；②染色體核型分析：檢查有無腫瘤特異性的染色體畸變；③DNA測試：對已確定癌易感基因的遺傳性腫瘤可作出明確的基因診斷，但應指出，癌相關基因突變的攜帶者僅表明他們有患癌的易感性，並不意味著一定患癌及在何時、患何種類型的癌[8，21]。
在診斷過程中還應注意到：①家族性癌症遺傳易感性的異質性，即同一種癌症有兩種甚至多種的基因型，它們的遺傳方式也可能不止一種；②腫瘤的遲發性；③家族性癌不同的表達程度或外顯率，突變基因攜帶者最終能否發生腫瘤，還受到其他基因和環境因素的影響，這些使情況更為複雜；④新的種系突變[8]。
2、腫瘤遺傳風險的評估
仔細分析癌家族的系譜圖，患癌親屬的診斷和其他相關資料，以確定該家族癌的類型和遺傳方式，不同的遺傳方式有不同的癌遺傳風險評估方法，通常用相對危險度或累積危險度表示癌的遺傳風險的大小，其量值文獻中有多種表達方式，如比率、百分率、發癌或不發癌的機率以及定性的高、中、低風險等。在實際諮詢中，求詢者為作出現實生活的決斷如計劃生育、預防性手術和是否參與經常性篩查和化學預防等，終生或不同年齡的患癌遺傳累積危險度似乎更容易被理解和掌握[9]。
在評估癌的遺傳風險時，根據家族性或遺傳性腫瘤的遺傳方式和不同類型的信息，癌遺傳風險的評估方法亦有多種，它們具有不同的可信度[1，3，6，21~23]。主要有：
（1）孟德爾風險（Mendelian risk）或分析風險
這類家族性癌綜合徵是常染色體單基因所決定，又分顯性和隱性兩種遺傳方式，可根據分離律計算子代患癌危險度。在常染色體顯性、外顯率完全的情況下，家族性癌患者的子女有50％的終生患癌危險度（life time risk），未生癌子女的後代通常不患癌。屬於常染色體顯性遺傳的家族癌綜合徵（詳見第12章）主要有：家族性腺瘤息肉病（FAP）遺傳性非息肉型大腸癌（HNPCC）、乳腺/卵巢癌（HBOC）、乳腺/其他癌，視網膜母細胞瘤（RB）、Li-Fraumeni綜合徵、Wilms’瘤、I型和II型多發性神經纖維瘤等。
在實際遺傳諮詢中，評估腫瘤風險應注意到下述問題：①不同家族癌的外顯率和發病年齡可不同，如在FAP癌易感基因APC的突變基因攜帶者，如不作結腸預防性切除，40歲前全部患結腸癌，其外顯率100％，此時他們的子女有50％的終生患癌危險度；若外顯率小於100％，則子女的患癌危險度也下降，如BRCA2突變基因攜帶者70歲時的乳腺癌外顯率約為80％，因此其子女70歲時患癌危險度應為50％×80％=40％，由於在這種情況下突變基因的外顯不全，故未患癌子女的後代仍有一定的發癌風險；②新的種系突變，對外顯完全的家族性癌綜合徵，如在一個正常的家系中出現新的患者，則該患者很可能是新的種系突變的結果，該患者子代的終生患癌風險率亦為50％，但他同胞患癌的風險並不高於一般人群[6]。
不同於常染色體顯性遺傳，在隱性遺傳的癌家族綜合徵，只有當突變的癌易感基因為純合子時才會發病。這樣當兩個突變基因雜合子通婚時，其後代有25％的終生患癌危險度。屬於常染色體單基因隱性遺傳的家族性癌綜合徵主要有：毛細血管擴張性共濟失調（AT）、著色性幹皮病（XP）、Bloom氏綜合徵（BS）、Fanconi氏貧血和 Werner氏綜合徵（詳見第13章）。這些基因突變純合子的自發或誘發染色體畸變率增加，並常發生惡性疾病。由於它們的外顯率不完全，故雜合子雙親後代的終生患癌危險度低於25％，如在AT純合子終生僅1/3患癌，故雜合子後代終生危險度為25％×1/3=8.3％。值得注意的是，部分這類基因突變型的雜合子患癌風險亦增加，由於雜合子在某些人群中頻度較高，這在腫瘤防治亦有重要意義[6，22]。近來有作者指出，X-染色體連鎖隱性綜合徵如先天性角化不良和淋巴細胞增生病亦易患腫瘤，同胞和後代的患癌的終生危險度亦可按性連鎖遺傳方式計算，但常受遺傳和其它因素的影響而改變其患癌的危險度[6]。
（2）經驗風險
這類風險的評估不同於孟德爾風險的理論預測，而是根據觀察數據所作的經驗性的風險估測。這是大部分非孟德爾遺傳的家族性癌風險的評估方法。所依據的資料應在無偏性的條件下采集（儘管很難做到），並來自與求詢者所在人群相似人群的數據才是可信的。這樣相似家族史情況的求詢者，在不同腫瘤發病率地區所求得的經驗危險度應是不同[6]。
從上述的腫瘤遺傳風險統計評估方法中可見，常染色體單基因顯性或隱性遺傳癌綜合徵後代的患癌危險度，均可用孟德爾分離律計算，故稱之為孟德爾風險或分析風險；而經驗風險是根據已有相似人群的資料推算的，這兩種方法均不能明確個別後代或同胞的患癌風險，所以在那些高度癌易感基因及其病因突變已確定的家族性癌綜合徵，應使用可靠性的DNA測試技術，鑑別突變基因的純合子、雜合子和正常個體，以期明確各類個體的患癌風險。對屬多基因遺傳的中、低癌風險家族，統計風險估計在相當長的一段時間內仍有一定的實用價值[23]。隨著人類基因組計劃的完成和DNA芯片技術的迅猛發展，可望加快應用基因測試的過程。
3、幾種常見腫瘤的遺傳風險
（1）大腸癌 大腸癌在西方國家為較常見的腫瘤，在我國近20年來大腸癌死亡率在城市也呈上升趨勢[24]，目前在大腸癌鑑定出兩種常染色體顯性遺傳的家族性癌綜合徵：FAP（APC抑癌基因）、HNPCC（錯配修復基因：hMLH1和hMSH2等），家族性癌後代的遺傳風險可按孟德爾危險度計算。
大腸癌的家族史已確定是大腸癌發病的危險因素，根據家族中患癌親屬人數、血緣關係的遠近和發病時的年齡可求出經驗危險度。根據在美國猶大州完成的病例-對照的研究結果，1個結腸癌一級親屬後代患結腸癌的相對危險度（OR）男性為2.51女性為2.90；當診斷年齡小於50歲時，OR值分別上升至3.61和7.18；1個二級、三級親屬後代患結腸癌分別增加25-50％的風險[25]。近來在瑞典完成的全人群研究亦表明，雙親患大腸癌其子女患大腸癌的家族危險度比（FRR）亦有明顯的增加，同時還發現，父親50歲前患結腸癌，女兒的患宮頸癌FRR高達20.0[26]。
表22-1顯示非孟德爾遺傳大腸癌的遺傳風險。由於在這些大腸癌患者中，還可能有一部分患者屬孟德爾遺傳癌家族的成員，故表中所列遺傳危險度可能比真正的遺傳危險度大些[6]。
（2）乳腺癌 乳腺癌在西方為常見腫瘤，在我國亦較常見。近20年來在城市呈上升趨勢[24]。在全部乳腺癌患者中，約有5-10％，分別是由抑癌基因BRCAI和BRCAII突變引起的遺傳性乳腺癌/卵巢癌和遺傳性乳腺癌/其它癌綜合徵。不同的人群遺傳性乳腺癌所佔百分率可有變化，目前我國尚缺乏這方面的完整數據。它們按孟德爾顯性方式遺傳，突變基因攜帶者70歲患癌時危險度分別為85％和80％[22]，她們後代的遺傳危險度可按上法求出。
乳腺癌是一種常見腫瘤，僅是因機率事件可在一個大家族中有多個成員患乳腺癌；在美國、芬蘭、瑞典和新西蘭等國所研究均表明，乳腺癌家族史是乳腺癌發生的重要危險因素，乳腺癌的遺傳風險與發病率呈強相關[28-30]。有乳腺癌家族史的婦女約佔5-20％，這取決於所研究的人群[31]。根據家族乳腺癌中患者的數目，血緣程度和診斷時的年齡，表22-2顯示了中等癌風險家庭的遺傳危險度估計。
臨床上常可遇到家族中僅有1-2個人患乳腺癌（常在絕經後），並缺乏特徵性非乳腺癌，因此不足以提示患遺傳性乳腺癌綜合徵，這些家族性癌在遺傳上是異質的，可能有以下幾種情況：①多種遺傳因素與環境因素相互作用的結果；②家族中存在低外顯率、單個易感顯性基因的突變，但目前缺乏檢測方法；③可能是遺傳性乳腺癌綜合徵，因家庭小或信息不完整不能確診；④機率事件[31]。表22-2列出危險度範圍可供諮詢專家酌情選擇。有作者指出，根據已發表的、以乳腺癌發病親屬數和年齡等參數估算的乳腺癌遺傳危險度，因未考慮沒有患癌親屬的影響而可能被過高估計[32]。
四、 第二次諮詢
通過初次諮詢瞭解到求詢者的癌家族史、關注問題、心理狀態和文化水平；諮詢者進一步收集資料，確立診斷，計算出統計遺傳危險度，在充分準備的基礎上針對性地就如下幾個方面作第二次遺傳諮詢[1，7]。
1、 醫學知識教育
向求詢者說明腫瘤的性質，主要包括該家族相關的是何種遺傳性癌綜合徵，腫瘤發生的各種危險因素和遺傳因素所起的作用，以及腫瘤發生的自然過程、嚴重程度和預後等。這些醫學知識有助於求詢者對各種防治措施的選擇；
2、 相關的遺傳學原理
這是遺傳諮詢的重要組成部分。以通俗的語言輔以圖表，解釋求詢者癌遺傳風險評估的相關遺傳學基本原理，該家族性癌的遺傳方式，腫瘤遺傳易感性的含義，可利用的遺傳學檢測技術及子女的癌再發風險等。
3、 解釋統計遺傳風險
首先要解釋，表示遺傳風險大小的危險度是概率術語，它是說明將來發生某一事件的可能性大小，而不是過去。一般人常不易理解，如某一常染色體隱性遺傳疾病子代的危險度為1/4，如已生一個患病孩子，他們會以為，再生的三個孩子都應是正常的。實際上即使連生二個患兒，也不能使下一個生患兒的危險度減少；又如常染色體顯性遺傳病子代危險度為1/2，不管以往已生孩子是正常或患病，下一個生患病孩子的概率還是1/2。這可用每一次拋錢幣時，正、反面均有1/2的出現概率來類比證明。要反覆強調“概率無記憶”的思想是有益的。其次，根據該家族系譜圖中癌患者的數量、發病年齡、已驗證的臨床診斷等資料，向求詢者說明他們家庭是屬於癌的高風險、中等風險或一般風險家庭。最後以適當的表達方式，說明這一危險度對求詢者本人、其他家庭成員和後代的生物學和醫學意義。為了不引起求詢者過度憂慮或忽視，參比一般人群的發病率說明之較為合適。
4、遺傳諮詢中的心理社會學評估與心理諮詢
在腫瘤發生和演進中，心理社會因素的重要性的證據不斷被積累[15~18]，在腫瘤遺傳諮詢過程中應作適當的社會心理學評估和干預已成為許多作者的共識[6，11，31，33]。一般的心理狀態包括精神狀態、情緒、個人行為和諮詢過程中的反應。心理社會學信息包括文化水平、兒童時期精神創傷、散漫或受虐待；親屬關係、家庭的團結情況，社交方式，財產、資助來源和一般心理社會史。此外，瞭解求詢者一旦被確認患有特殊遺傳性腫瘤時的信念、態度和體驗也是重要的[1]。
遺傳諮詢者應關注求詢者心理狀態，一般求詢者常過高估計自己的患癌風險，通過遺傳諮詢者確當的遺傳風險解釋，可緩解由此而引起的焦慮、緊張和抑鬱等負性心理壓力；當求詢者出現較嚴重的精神徵狀時，應及時考慮是否需要轉診精神病醫院治療。因曾有報告，一些人因患有高風險嚴重遺傳病而自殺[1]。
5、提供可選擇的建議
如是中等癌風險家庭，或雖是癌高風險家庭，但目前尚未發現相關的基因測試方法或不願接受測試時，就應針對求詢者情況和家庭風險大小的不同，對他關注的預防和治療的問題提供建議：如求詢者為癌患者，就如何防止癌復發提供建議；如可能是高風險癌易感性基因攜帶者，鼓勵積極參予早期癌的篩查，如為AFP家庭成員一旦出現結腸息肉，即可考慮作預防性手術切除；如為中等癌風險家庭成員，鼓勵放棄不良生活方式，改善營養結構，消除負性心理壓力，定期複查。對未參加諮詢的家庭成員也應提供建議。對不同遺傳性癌風險家庭成員的婚育提供的建議，有些建議的決策需要與其他家庭成員的協商，或認識有反覆、或又有新的問題，因此進一步諮詢有時是需要的[7，9]。
上述建議是非指令性的，即求詢者可從諮詢中獲得知識和事實，幫助他們自己作出決策。由於家族性癌的預防和治療，幾乎在每個方面都存在不確定性和複雜性，這使作出某種決策有困難，有時可能還是不確當的；甚至在病人傾向於作出某種決斷時，諮詢者仍需提醒現有的各種可供的選擇，儘量讓他們有平衡的知識，減少決策的失誤[9]。
6、 提供書面報告
在標準遺傳諮詢門診應為求詢者提供書面報告,摘要地說明諮詢的主要內容，如患者的 病因分析，家庭成員的患癌遺傳危險度，以及對預防治療的建議。這些有助於求詢者對家族性癌風險的理解和防治，也為今後在適當時候向有癌風險後代說明，提供了書面依據[9]。
至此，對於不作遺傳學測試的求詢者，腫瘤遺傳諮詢即可初步結束，必要時可作隨訪觀察。
第二節 家族性癌的遺傳學測試與遺傳諮詢
家族性癌遺傳風險的評估是遺傳諮詢的核心內容，上述孟德爾風險和經驗風險只能說明子代發病可能性（概率）的大小，對個體仍存在不確定性。隨著高度癌易感性基因的發現，通過基因測試就可能明確無症狀個體的癌易感性，使遺傳風險評估有了重大進展。同時的研究也表明，基因測試可能產生突出的心理和社會問題，使遺傳諮詢已成為基因測試的重要的組成部分。目前這已是一個迅速發展的領域。
一、概述
癌遺傳學測試亦稱癌遺傳易感性測試（Genetic susceptibility testing），主要基於DNA分析的基因測試（gene testing）[1，34]。這些測試的結果在某些家族癌已改進了癌的遺傳風險評估，以及癌患者及其家人的臨床處理，主要有這幾個方面：①結合家族史可確診腫瘤患者所屬的遺傳性癌綜合徵；②瞭解高風險家庭中無症狀者的癌易感性；③在某些遺傳性癌綜合徵的表型存在遺傳異質性，基因測試可從幾個相關基因中檢出病因基因；④對癌高風險個體推薦可選擇的預防性篩查、手術或化學預防，從而降低癌的發病率和死亡率。目前一些基因的測試如APC，RET、RB1、VHL等已成為相應遺傳性癌綜合徵家庭的標準處理的一部分。家庭成員的基因檢測結果提供了更多的信息依據，可選擇性地推薦預防干預措施，如是癌高風險的求詢者將給予更多的關注和隨訪；但另一些基因如BRCA1、BRCA2、hMSH2、hMGH1和P53等基因檢測的醫學利益在進一步探討中，亦在逐漸明確[1，35~39]。
癌的基因測試還帶來了一系列問題，如臨床應用基因測試系統的標準化、隨訪管理、遺傳諮詢中的知情認可(informed consent)、對心理和家庭關係的衝擊,以及事關社會、法律和論理的隱私權和遺傳學歧視等問題；同時基因測試還面臨著新的癌相關基因發現、家族性癌綜合徵的廣泛遺傳異質性、和結果的不確定性等一系列癌症遺傳學的理論和技術問題[1，38]，這些均有待於進一步研究解決。
二、癌相關基因測試的指徵
關於癌基因測試的指徵，主要有：①被檢者應有強的家族史，或癌的異常早發；②測試結果能被合理的解釋；③測試結果能影響病人和家庭成員的醫學處理。結合上述標準，可將癌易感性測試的人群分為三個組[1，39]：
1、 已確診為遺傳性癌綜合徵家庭的成員
目前進行基因檢測的家庭多數屬這一組，尤其是HNPCC、FAP和遺傳性乳腺癌。近來不少作者發現，按目前HNPCC家族的臨床標準檢測錯配修復（MMR）基因，陽性檢出率並不高，而最簡單有用的指徵是至少有一個低齡發病患者的家庭（<40歲或35歲）[37，40，41]。在華人乳腺癌患者檢測BRCA1基因研究中，也發現45歲前乳腺癌患者的BRCA1基因突變率顯著高於全組均值[42]。
2、 鑑定已知癌易感性基因的雜合子
在一些易患癌的常染色體隱性綜合徵的雜合子，亦較易患腫瘤；在顯性家族性癌綜合徵HNPCC、HBOC和LFS的雜合子檢出，根據研究結果亦可能有益於醫療，但也有不同看法[1，22]。
3、 測試無癌家族史的個體
此時檢測是為了鑑定是否存在新的種系突變，其檢出意義尚無定論，僅在少數家庭中作過鑑定。
也有作者根據基因測試的目的，把上述指徵分為兩類：①對患者測試以明確診斷，他們來自特殊腫瘤聚集的家庭，如懷疑患者來自FAP家庭，檢測APC基因，則可明確診斷；②檢測風險個體的癌易感性，對遺傳性癌綜合徵家庭的無徵狀成員作基因測試是有益的，特別已知該突變基因在家族中是分離的；若癌綜合徵診斷不明確，又不知道突變基因是否在家族中分離，此時基因測試應周詳的考慮[38]。
三、測試前諮詢與知情同意
遺傳性癌風險測試的前後應進行遺傳諮詢。在測試前遺傳諮詢中，完成必要的法律手續：“知情同意”。此點在國內尚未常規執行。在這一過程中，遺傳諮詢專家應提供充分的信息，讓求詢者能自主作出決定是否參加測試。假如參加，又是何時和如何去做。通過知情同意的手續，以保護求詢者的權益，同時也要防止求詢者家庭成員和諮詢專家兩方面對這一過程不恰當影響[1]。
經充分的測試前遺傳諮詢，對於基因測試的知情同意具體包括如下的信息：①所做的特殊基因測試；②正負結果的意義；③測試不能提供信息的可能性；④可選擇不進行基因測試的風險評估；⑤病因突變遺傳給子女的危險度；⑥測試的技術安全性：⑦測試與諮詢的費用；⑧心理痛苦的風險；⑨保險和就業歧視的風險；⑩保密問題、以及測試後醫學監測和篩查的選擇和侷限性[46]等。
四、家族性癌綜合徵的基因測試
1、實驗室選擇
基因測試的實驗室研究往往不同於用於諮詢目的的臨床診斷，也不是每個實驗室都開展各種基因測試，因此為了保證測試的可靠性，必須對實驗室進行選擇，主要考慮：①應有組織標本貯存的條件，以供日後複檢；②應有分子測試的質量控制；③應能提供所用方法敏感性和特異性的資料[1]。
2、基因測試的組織來源
基因測試最常用的組織來源為白細胞DNA，少量的血樣即可滿足一次基因測試的需要；如果患癌親屬已去世，病理檢查剩餘的石蠟包埋組織塊，也是提取DNA的組織來源[43]。
特定腫瘤DNA研究提供的信息，有助於遺傳性癌易感性的診斷。在HNPCC鑑定微衛星不穩定性（MIS）和複製錯誤（RER），可對特定腫瘤進行研究。此時 來自正常和腫瘤組織的DNA，同時用高度多態的微衛星DNA標記進行分析，比較其帶型。在腫瘤與正常DNA間存在等位基因的改變（帶的移動），就提示患者修復DNA（錯配修復）的能力受到損傷，可能是由於MMR基因突變的結果[41]。
3、基因測試方法
遺傳性癌綜合徵研究結果表明，一個癌易感基因存在數種甚至更多的病因突變，並且許多家庭有其獨特的突變[41，42，44，45]。測試實驗室應發展各種策略檢出癌家族中患者的突變，並診斷出風險個體。這些測試方法包括連鎖分析、SSCP分析、蛋白截短試驗、直接DNA測序和等位基因特異性寡核苷酸試驗等，這些方法的相對優缺點和適用範圍，請參閱本書第四篇及其它相關文獻[1，31，33]。
基因測試的結果可能有3種情況：①基因測試陽性結果：家族中癌易感突變被測出；②在癌家庭的風險個體突變未被測出，而在該家庭中，這一已知突變是分離的，此為基因測試的真陰性結果。這兩種情況在隨後的諮詢與管理意見均比較明確；③非結論性陰性基因測試結果，這是由於在癌家族中尚沒有病因突變被發現，或因測試方法的侷限性，不能被排除有病因突變的存在。對這些個體的監測不應降低警惕[42]。為了有效地應用基因測試結果，臨床醫生應吸收新知識，因為基因測試不同於一般的臨床檢驗，所用現代突變分析技術、風險評估和結果的解釋比較複雜。對常見腫瘤的家族性癌綜合徵的特定抑癌基因如FAP的APC基因、HNPCC的HMSH2和HMLH1以及遺傳性乳腺癌綜合徵的BRCA1和BRCA2等均有市售試劑盒作基因測試，一些作者認為，在闡明這些遺傳學測試對癌預防策略的影響和效率之前，不宜從研究室進入商業生產，因為還有許多問題尚待進一步評價和研究解決，如特定癌基因的頻率、相關癌的風險、測試方法的敏感性與特異性，相應干預措施降低癌發病率與死亡率的效果、遺傳諮詢的方法和遺傳學歧視等[1，8，31，33，38]。
五、 試後諮詢
測試後諮詢的重要內容是通知癌易感性基因的測試結果，解釋測試結果的意義，勸慰、開導求詢者的心理情緒反應，討論後代的患癌風險，針對個體情況詳細解釋可供選擇的預防措施，並約定可行的隨訪途徑[1，38]。
在通知測試結果前，諮詢者應與求詢者商定他們認為比較合適的諮詢方式。在諮詢開始後不久當求詢者希望得知檢測結果時，即告之檢測結果。求詢者亦有權拒絕接受結果，這主要是擔心保險歧視和結果被公佈的後果[38~39]。對接受結果的求詢者，應酌情再次討論測試前他們所關注的遺傳學、醫學和心理學問題，以及子女突變基因測試的問題，後者在很大程度上取決於發病年齡和從基因測試中有何醫學上的得益。已有研究資料指出，對子女患癌風險的關注，在諮詢目的中常是佔前二位的[38，46]。
通知基因測試結果，求詢者心理反應常難以預料。諮詢者應因勢利導進行解釋與勸慰，一般說來，對於種系突變（真）陰性的求詢者，多數表現寬慰，因為他們可免除因害怕患腫瘤而產生的心理壓力，不必要參加可能有損傷的篩查，而且得知他們子女的患癌風險也與一般人群相同；但也有少數人也體驗到失去信任和生存者的罪過感[38，39]。
面對基因測試的陽性結果，高風險個體表明出明顯的煩惱和痛苦。例如在卵巢癌患者的121女性一級親屬中，若基因測試病因突變為陽性，80％變得抑鬱；同樣，如獲知基因測試陽性結果的結腸癌一級親屬也出現抑鬱，52％變得焦慮。這些陽性測試結果引起的抑鬱有可能干擾預防保健措施，如預防性手術切除，繼續篩查和化學預防；同時還會引起自信、自尊情緒和生物學功能的改變；引起與配偶和家庭關係的緊張，甚至面臨子女的指責；個人秘密、隱私權受到侵害；保險和受僱機會受到影響；並增加了用於監測等的經費負擔[1，38，39]。
對於那些假陰性求詢者，自身與子女的患癌風險仍可能增加，所以必須繼續作癌風險的醫學監測，這種風險的不確定性繼續對求詢者造成心理和社會壓力，家庭關係可能受影響，保險和受僱機會亦易受到傷害[1，36]。
遺傳諮詢者對求詢者上述各種心理反應，應表示同情、理解和接受。依據他們的感受和疑問，真誠地與他們討論，解釋有關的生物學和醫學問題，併為他們提供可選擇的預防措施，對個別心理障礙嚴重者，建議轉診作心理治療[1，39]。
第三節 家族性癌綜合徵的管理
腫瘤遺傳諮詢主要目的之一就是獲得有效的保健措施，最終達到降低癌的發病率和死亡率。這些措施主要有篩查、監測、預防和治療[27，38，47]，因此瞭解相關研究領域之現狀，對遺傳諮詢是十分必要的；另一方面遺傳學篩查和監測亦需要作相應的遺傳諮詢。
一、家族性癌綜合徵的遺傳學篩查
1、遺傳學篩查的標準
隨著家族性癌綜合徵的高度癌易感性基因及其病因突變型的發現和鑑定，在人群中遺傳學篩查易患癌的突變基因攜帶者，有可能成為衛生保健的一部分，以降低家族性癌綜合徵親屬死亡率，這種癌易感人群篩查要符合如下條件[27，33]：①該癌應是常見腫瘤，並是重要的健康問題；②遺傳學篩查的病因基因在人群中應有較高的頻率，檢測方法經濟、安全和能被檢者接受；③檢出癌易感者有預防和治療的措施，並能改善他們的預後。
一些作者認為，如果篩查的目的僅是為了降低這些遺傳疾病的發生率，這是不可以接受的，因為這一目的具有明顯的人種改良論的特徵[47] ，同時要保護受檢者的權益，讓他們知道檢測的目的、試圖篩查的癌症或癌的易感性、應用價值、對受檢個體的好處及其侷限性。通過適當的遺傳諮詢可達到這一目的，在知情的條件下由無徵狀受檢者自主決定，並有拒絕接受各項檢測結果的權利[39，47]。
2、遺傳學篩查的評估
目前已知，超過200種單基因綜合徵增加了腫瘤的發生，僅其中一小部分屬孟德爾遺傳[47]。有較成熟DNA技術進行人群基因篩查的更是有限，主要有BRCA1、BRCA2、APC、HMSH2和HMLH1等[41]。這些對乳腺癌、大腸癌有高度易感性缺陷基因的檢測，要選擇在有條件的遺傳學研究中心進行，這些單位應熟悉遺傳諮詢及預測性試驗心理問題的處理[8]。
人群遺傳學篩查存在正負兩個方面的效應。一些篩查陽性癌易感性基因攜帶者，通過適當的預防措施和預防手術切除，可免於腫瘤的發生；另一些接受按時監測，發現早期腫瘤，通過常規手術即可治癒，減少病人痛苦及經濟負擔。對於篩查陰性者則可減少對篩查部位患癌的心理壓力，而重新獲得生活的信心；然而遺傳篩查也存在負面效應，如篩查陽性者而後癌被早期診斷、但其預後又不能改善的，則要忍受較長的患病期；癌前病變可能被過度治療；篩查假陰性者可能因此對癌警覺性下降而延誤診斷；假陽者直至重新確診為陰性前，要經受不必要的心理壓力。正因為如此，在遺傳學篩查前實施計劃應被徹底地評估，特別是用於篩查方法要有足夠的敏感性和特異性，並要防止研究過程偏性的發生[12]。
3、常見家族性癌綜合徵的遺傳學篩查
在不同人群中作常見家族性癌的遺傳學篩查，多用於遺傳性乳腺癌和大腸癌，尤其是對乳腺癌的研究較為深入，這可能是因為它是婦女最常見的惡性腫瘤。家族史和生育年齡是乳腺癌最強的危險因素。乳腺癌家族聚集現象在一個世紀前就被報告[42]。目前用於遺傳學篩查的乳腺癌易感性基因是BRCA1和BRCA2。早期研究表明，約39％至一半的乳腺癌高發家族存在BRCA1突變；然而較近分析結果提示，在高發家族實際的BRCA1突變發生率僅在12.8至16％，早期報告的數值偏高可能是在有大量乳腺癌患者的家族中檢測的結果[48]。較近在日本1000例非選擇乳腺癌患者中僅檢出8例存在BRCA1突變（0.8％）[49]。在36歲前診斷為乳腺癌婦女中，可鑑定的BRCA1或BRCA2突變僅為5.9％，若是36-45歲間的患者甚至低於4.5％。這證明在受累婦女的親屬中，增加的患癌風險很少可歸因於BRCA1和BRCA2的突變，而常常是其它修篩因子作用的結果；這就意味著遺傳學離開了單基因時代，進入了複雜的基因-環境相互作用時代。簡言之，即進入了常見病領域[50]。最近在一組華盛頓地區完成的研究表明，35歲前診斷乳腺癌的患者中，BRCA1和BRCA2種系突變者佔9.4％，若有1個一級親屬患乳腺癌，則種系突變率達12％。作者認為，優先在中、高風險人群中檢測乳腺癌易感基因對保健有很大的作用[51]。
人群中進行癌易感基因的篩查，對受檢者的心理社會壓力如癌的風險體驗、親人的信任危機和保險、求職上歧視等，受到廣泛的關注。這種心理反應可存在各族間的差異，一般認為，通過適當的遺傳諮詢可緩解這些壓力[52，54]。
二、家族性癌高風險人群的監測
遺傳性癌家族成員或基因檢測確診為癌易感突變基因攜帶者，為患癌的高風險個體，要降低這一高危人群癌的發病率和死亡率；重要的方法之一就是對他們進行定期的監測，及時發現癌前病變或早期癌並進行處理，其中一部分患者可望改善預後和節約患者經濟支出等；然而和遺傳學篩選一樣，高危人群的監察也存在類似的不良影響，如對一些患者的早期檢出，並不影響癌症的轉歸，則要忍受更長的患病期；假陰性者可能因虛假的自信而延誤病情；假陽性者要承受心理壓力，要接受各種不必要的檢查從而增加痛苦和經濟負擔等[38，47]；因此在執行監測前，對監測計劃同樣要進行充分的評估，主要有下述幾點：
（1）家族性癌的類型：監測那些有明確的癌前病變或無症狀早期階段的癌症，此時常有較好的預後改善；反之，對那些癌病程短、無可監測的臨床前病變的癌，以及癌高風險而又不合作者，監測常難獲得較理想的效果；還有一些癌的監測效果尚待進一步評價[7，12]；
（2）監測的方法：應根據不同的家族性癌類型選擇不同的監測方法，這些方法要經濟、安全和受檢者可接受；同時監測方法要有合適的敏感度（檢出該癌真陽性的比率）和特異性（檢出無癌真陰性的比率）[7，12]；
（3）家庭患遺傳癌的風險：遺傳性癌和同一部位散發性癌相比，具有早發和多癌灶的特點。應注意到，對於常見癌症單純由於機會就可能發生多個病例的聚集；然而對於家族聚集的癌患者，如癌為雙側或多灶，低齡化，則患癌風險可增加20-30倍，這些高風險個體應是監測的重點對象[39，47]；
（4） 開始監測的年齡：這取決於這種遺傳性癌在該家族中的最早發病年齡，一條補充的強制標準就是在該家族中監測開始的年齡，至少小於該家族最早發病的年齡的5歲。檢查的頻度取決於該癌前病變和癌的生物學行為、應用的監測方法可檢出的腫瘤大小、以及監測的費用和應用價值，間隔時間從3-6月至18-24月。高危者年青時間隔時間長些，接近家族性癌發病年齡時，間隔時間應短些。停止監測的年齡要與受檢者洽談，這根據生物學年齡、健康狀況、期望壽命和遺傳性癌發病年齡綜合判斷[47，55]；
（5） 知情確認：參加監測者應被詳細告之有關本人患癌的實際風險，以及監測方法的效果與優缺點，特別這些程序可能的危險性；並留給被檢者一段時間，讓他們權衡利弊，決定是否參加監測計劃，這是很重要的。一旦接受檢測後，應儘快通知結果，避免被檢者因過長等待期而產生的不安情緒。不應在電話中通知結果，尤其是對那些被確診為癌症患者[47]；
（6） 心理支持：許多有癌家族史的被監測者經常憂慮發生癌症，甚至有死亡的恐懼。當家庭中有親人被診斷出癌症或因此而死亡時，常尋求遺傳諮詢，此時來到家族性癌門診，不僅是為了獲知精確的遺傳風險數字和監測的技術程序，而且是為了有人能傾聽他關於自己患癌風險的憂慮、悲傷和對親人患癌的關懷，此時家族性癌門診應給這些病人更多的關注和心理支持，有經驗表明，如有類似癌體驗的護士將更易與他們溝通[47]。還有研究表明，有乳腺癌和前列腺癌家族史的成員參與監測增加了心理壓力[56，57]。
三、家族性癌的預防
在遺傳性癌家族中，種系存在一個高度癌易感性的突變基因。目前認為，在這些家族癌易感成員中，單個基因的改變不足以引起整個癌變過程的發生，還需要聯合其他基因和環境因素的作用；已有研究表明，營養、藥物等措施可能提供有效的預防[19]；另一方面，根據Knudson兩次擊中的遺傳性癌發生的模型，在已有一個抑癌基因種系突變的細胞中，只有當另一個正常等位基因通過遺傳學改變也被滅活時，才能起動癌變過程[22]，而這些遺傳學改變的大部分是被致癌劑、誘變劑所誘發[58]。這樣避免上述有害環境因素的作用就能延緩和防止腫瘤的發生；還有免疫監視也在癌發生中起重要的作用，它通過特異性和非特異性的識別和殺傷，使新發生的癌細胞不能形成臨床腫瘤[59]，還可抑制癌進行性生長與轉移[60]，這些就為家族癌的預防提供了理論基礎和可採用的手段。
1、化學預防
癌的化學預防是應用非細胞毒性的藥效成份，增強機體內部的解毒、免疫等生理機制，防止惡性細胞的發生與演進；與侵襲癌的化學治療相反，化學預防是試圖阻斷癌變過程的啟動，或在人癌長的潛伏期內阻斷或逆轉癌前細胞的發展[61]。
應用隨機試驗研究化學成分的防癌效果，在國外僅見於家放族性大腸癌。評估的成分有維生素C，鈣和非甾體的抗炎藥物。研究用的兩個中間指標是腺瘤息肉和粘膜增生的改變。應用維生素C或加維生素E與食物纖維的干預取得正結果，服藥後腺瘤數減少；補充鈣對細胞增殖沒有影響。服用Sulindac（一種非甾體的抗炎藥）300mg/天4個月後腺瘤數減少，但長期服用時毒性與效果仍需進一步評價，該藥不可能替代作為標準首選治療方法的結腸切除[61]。在家族性乳腺癌應用三苯氧胺（20mg/天，5年）預防試驗，結果表明，三苯氧胺降低了這部分高危婦女中49％侵襲性乳腺癌的風險，但也有嚴重的副反應需權衡[62]；在著色性幹皮性病（XP）曾做過小樣本的非隨機試驗，5例有很高患基底細胞癌風險的XP患者，在大劑量服用Isotretinoin的2年中，皮膚癌的數量顯著減少，並呈劑量依賴性；當中止服用該藥後，這一有益作用則消失，並提示isotretinoin作用於癌變過程的晚期階段[61]。
癌的化學預防進行了大量研究，存在矛盾結果。近有作者評述的這些研究後認為[62]，能獲得重複的僅有下述三個作用：①硒的補充降低肝癌的發病率；②維生素A類的etretinate，降低易感個體的膀胱癌的發病率；③補充β-胡蘿蔔素（βC）增加肺癌發病率，我們的實驗表明，干預試驗所用的人工合成βC，多為全反式，大劑量時有致突變作用，而含有9-順式的天然βC則有較強的抗突變作用[63]。用癌前病變作為觀察指標，有更多的報告提示干預試驗有較大的效果。我國作者亦評述了近十年國內應用營養素干預和中草藥阻斷食管上皮重度增生癌變的試驗，結果亦未顯示維生素類藥物有明顯的效果，而中草藥製劑增生平、六味地黃丸等降低了食管上皮重度增生者的癌變[64]。
2、避免接觸致癌物質，增強機體抗癌能力
家族性癌易感個體的細胞癌變，仍需要第二次誘發的遺傳學改變，因此避免接觸致癌、致突變及其它癌促進因子是十分必要的，這些包括放棄不良生活方式：如吸菸、過量飲酒；限制接觸職業和其他環境致癌因子；治療慢性感染性疾病如乙型肝炎、幽門螺旋桿菌感染等；攝入適當的膳食營養等。目前認為，1/3癌症死於主要與吸菸相關的肺癌、上呼吸消化道癌和膀胱癌等；1/3癌症的死因可能是不良的飲食習慣；還有一部分癌與酒精飲料、環境汙染、慢性炎症、日光、藥物等因素相關，因此大部分癌是可以預防的[60，65-67]。
不適當的飲食含有致癌、致突變成分，如煎、炸、燻、漬和黴變的食品等；高脂肪食品對癌變有促進作用[60，68，69]；另一方面，食品中也含有抗癌、抗突變成分可以防癌[65，69，70]。美國癌症聯盟對防癌飲食物作了如下的建議：①通過減少總熱量攝入、增加體育鍛練維持理想的體重；同時體育鍛煉還有增強體質、提高免疫功能，增強防癌的作用；②多樣化均衡和適量的飲食；③增加多樣化的蔬菜、水果在食物中的份額；④攝取更多的高纖維食物如穀物、豆類等；⑤減少脂肪的總量攝入；⑥限制酒精性飲料；⑦限制醃燻及含硝酸鹽的食品。
增強免疫功能可清除已發生遺傳學改變的癌前細胞和癌細胞[59，60]。許多動植物天然成分具有提升免疫功能的作用，在這方面我國學者對中草藥作了廣泛的研究，大量的實驗結果表明，人參、靈芝、膠股蘭、麝香、蟾酥、紫河車、蘆筍、女貞子、冬蟲夏草、莪術、枸杞子、猴頭菇、白花蛇舌草、補骨脂、赤芍、刺五加和大蒜等均有不同程度的提高免疫功能和抗腫瘤作用[59]，值得腫瘤預防研究的重視。
3、預防性手術
預防性手術切除對多種遺傳性癌是一種可選擇的預防手段，但效果在不同的家族性癌綜合徵間有相當大的差異。例如對於FAP和2型多發性內分泌瘤很有效[1]；對於FAP預防性結腸切除已列為臨床標準的治療程序[61]；在這兩種家族性癌綜合徵都具有症狀早發、幾乎100％的外顯率和能夠切除有發癌風險的器官等特點。對於遺傳性結腸（除外FAP）、乳腺和卵巢等癌症，由於癌的遺傳異質性、發病年齡變化大、較低的外顯率和手術殘留組織仍可癌變等原因，預防性手術的療效尚不明確[1]。
在FAP自然發生情況下，APC突變基因攜帶者40歲前100％發生癌變，在少數攜帶者早在10歲前就可以出現癌前病變――腺瘤息肉，因此應在10-12歲時開始纖維鏡的監測，一旦發現結腸的腺瘤息肉就應考慮結腸切除[27]；一般可在25-30歲間手術治療防止息肉癌變。手術必須徹底切除大腸粘膜，防止殘留粘膜發生息肉癌變[60]。
