如何治療冒煙型多發性骨髓瘤？

　　冒煙型骨髓瘤（SMM）是一種臨床異質性疾病，一部分患者臨床進展緩慢，類似於意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS），另一部分則有更為侵襲的過程，被描述成“早期骨髓瘤”。SMM診斷需符合血清M蛋白≥3g/L或骨髓中漿細胞≥10％，現無分子學標誌可檢測疾病進展相關的危險因素，目前推薦的治療仍是隨訪觀察或患者自願加入臨床試驗。然而，國際骨髓瘤工作組(IMWG)達成新的活動性多發性骨髓瘤定義，可能會改變SMM治療的時機。基於現有患者治療的數據，對於SMM患者推薦治療將成為越來越熱的話題。美國波士頓哈佛醫學院達納法伯癌症研究所Ghobrial等回顧了這一疾病現有的認知和疾病進展的相關危險因素，同時檢測克隆性腫瘤細胞和骨髓基質微環境分子生物學見解及改變。最後，回顧了SMM患者臨床試驗相關結果並提出了對這一獨特疾病患者的隨訪建議。並於2014年11月27日發表於BLOOD上。
　　儘管過去十年已可有效的靶向治療多發性骨髓瘤（MM），但因耐藥、克隆性演變、疾病進展阻礙了靶向治療的臨床實用性，要求我們進一步探索這一難以捉摸疾病。
　　然而，有爭議的觀點認為當MM有症狀時開始治療相當於實體瘤發生轉移時才治療。
　　因此即使臨床上應用當前最佳藥物聯合方案，大部分患者仍不能治癒。所以大多數人開始探討MM前驅無症狀期是否需要治療的問題，最終的目標是阻止疾病進展和達到痊癒。
　　MM可由前驅狀態MGUS和SMM持續發展而來，這表示在無症狀或無終末器官損害跡象時腫瘤負荷仍是一個持續進展的過程。
　　作者回顧了現今對SMM的瞭解，包括臨床可促使疾病進展的危險因素。大部分患者現在推薦的治療仍是長期隨訪觀察或臨床註冊試驗。然而，活動性MM定義和治療適應症由IMWG最新達成一致。
　　基於現有治療SMM數據顯示，長期和持續緩解明顯改善無病進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。基於以上合理的介紹，讓我們有理由相信不久的將來治療SMM將成為熱點話題。
　　病案描述
　　一名42歲兒科醫生就診時驗血，發現血清中單克隆蛋白存在，平素身體健康，近一年內頻發鼻竇感染，自認由於工作中接觸感染患兒引起。常規化驗發現蛋白水平升高至9.5g/dL（參考範圍：6.0-8.0 g/dL）。血清蛋白電泳顯示免疫球蛋白（Ig）A κ輕鏈為3.5g/dL。無骨痛、發熱、體重減輕。血象無異常，血清肌酐水平和鈣離子濃度均在正常範圍內。κ輕鏈升高，κ/λ比值為30。血清IgG、IgM水平降低。進一步的檢查未發現溶骨性病變，MRI未見局灶性損害。骨髓活檢見30％漿細胞，呈單一、成簇、片狀分佈。通過免疫表型可分離出95％異常漿細胞，這些異常漿細胞流式細胞學表達CD38、CD138、CD56，細胞質分泌過量κ輕鏈，染色異常。細胞遺傳學和熒光原位雜交顯示一條1號染色體長臂增加。
　　如何診斷SMM患者及初步評估SMM是一種臨床異質性疾病，疾病進展風險較MGUS更高，因缺乏符合MM診斷標準的終末器官損害，故治療時機並不明確。在2003年，IMWG形成對MGUS和SMM統一定義，MGUS定義為血清M蛋白<3g/dL，同時骨髓中單克隆漿細胞<10％，而SMM定義是血清M蛋白≥3g/dL或骨髓中單克隆細胞≥10％（表一），這兩種疾病都無終末器官的損害。終末器官損害CRAB定義標準：高鈣血癥（血清鈣≥11.5mg/dL），腎衰竭（肌酐≥1.95，排除其它原因），貧血（血紅蛋白≤10g/dL或者低於正常值低限2g/dL以上），骨損害（溶骨性改變、病理學骨折、脊髓壓迫）。SMM患者分級所需檢查類同於MM診斷所需（表二），SMM診斷需骨髓中足夠量的腫瘤細胞負荷和單克隆蛋白，但缺乏終末器官損害的症狀或跡象。最新建議包括脊柱和骨盆MRI或低劑量CT，可更及時的對疾病進行預測（詳見SMM影像學研究部分）。最近擴充明顯進展的MM臨床診斷和早期治療標準，包括骨髓漿細胞≥60％，受累遊離輕鏈（FLC）與非受累輕鏈比值≥100，和/或通過功能性成像如PET-CT和/或MRI見局灶性骨髓病變≥2。
　　SMM影像學研究
　　CARB標準其中一項定義有症狀MM需出現溶骨性損害，既往使用骨骼平片評估，雖然安全廉價，但需當骨質減少30％-50％才可檢測到。MRI能夠提供實際腫瘤負荷。當SMM患者出現局灶性骨髓病變≥2個時，在極短暫的時間內即可進展為活動性MM，這也使得它成為MM開始治療的一個新標準。
　　另外，CT可較早檢測到骨損害，部分研究中用低劑量CT作為檢測終末器官損害的手段。除此之外，功能性技術還包含如PET（PET-CT或PET-MRI）、動態增強MRI、彌散加權成像MRI，可提供功能性疾病活動信息。
　　SMM隨訪、評估危險因素及進展機率
　　SMM發病率和流行趨勢尚不明確，估測佔MM的8％到20％。最近回顧了瑞典自2008年至2011年間骨髓瘤註冊中心的2494名骨髓瘤患者中，有360名（14.4％）符合SMM。在這些SMM患者中104名（28.8％）屬高危型（定義M蛋白≥3g/dL和漿細胞浸潤≥10％），佔所有骨髓瘤患者4.2％。以世界人口作為參考，SMM年齡標準化發生率為0.44例/100000人，高危型發病率為0.14例/100000人。基於梅奧診所回顧性研究顯示，SMM進展為MM總體風險第一個5年為10％/每年，下一個5年為3％/每年，最後10年為1％/每年，以上顯示出目前定義的SMM具有生物學和臨床上高度異質性。採用何種頻率去隨訪這些SMM患者取決於以上提及的疾病進展危險因素。2010年IMWG指南表明SMM患者第一年應每2到3個月檢測，隨後每年4到6個月，若臨床穩定之後，最終可6到12月進行評估。本文作者推薦高危SMM患者應更密集的隨訪（若沒有接受治療至少每3個月隨訪一次）。
　　事實上，SMM是一個異質性臨床疾病，指一部分患者處於非常惰性過程，類似於MGUS樣階段，然而其它患者有一個更侵襲性臨床過程，即被描述成早期骨髓瘤或CRAB陰性的骨髓瘤患者。當前無分子學因素可區分這兩種從臨床到生物學均不同的亞群，需進一步研究確定這些進展患者的標誌。
　　目前疾病進展相關的危險因素主要基於SMM患者腫瘤負荷水平，通過分析骨髓中腫瘤細胞累及程度和定量外周血單克隆蛋白。梅奧診所把這兩種因素廣泛用於危險分層，西班牙Programapara et Tratamiento de Hemopatias Malignas (PETHEMA)研究組也對這一疾病進行了分層。
　　梅奧診所主要基於血清蛋白標誌物水平（血清蛋白電泳和FLC分析）和骨髓中漿細胞百分比。PETHEMA研究組危險分層重點應用骨髓多參數流式細胞學定量骨髓中異常漿細胞比值，和未累及球蛋白的減少。但兩個組織的評估結果存在明顯差異，即很多患者一種標準提示高危，另一種標準卻提示低危。其它可檢測的危險因素包括IgA（vsIgG型）型、蛋白尿、外周血漿細胞數、骨髓中漿細胞高度增生率及異常MRI表現。最新研究顯示漿細胞染色體異常也是SMM進展的關鍵因素。兩項研究表明17q缺失或t（4；14）與最短的進展時間（TTP）有關，同時三倍體也是進展的危險因素。1q21染色體增加突變也可提高SMM患者進展風險。因此，患者診斷SMM首先應進行危險分層（同時應用梅奧標準和PETHEMA標準）。另外，其它高風險進展因素如細胞遺傳學、外周血漿細胞數量、血清蛋白電泳M峰值變化及MRI影像學改變均要考慮到。顯然，舊的分類方法中“超高危”應重新分類為具有明顯進展風險的MM，需要臨床干預治療。這些患者包括：骨髓漿細胞≥60％，異常FLC比值≥100（κ鏈累及）或<0.01（λ鏈累及），和/或PET-CT和/或MRI成像見局灶性骨病變≥2個。
　　上文提及的患者根據梅奧診所和PETHEMA評估標準診斷為高危。因此，該患者可能有更快速的臨床進展，5年進展發生率為70％到80％。
　　選擇SMM治療方案：觀察或早期治療
　　對於診斷SMM患者現今標準療法是觀察等待策略。然而，對於臨床試驗顯示出SMM患者不同的PFS和OS，使得這一治療標準可能要發生改變。
　　上文提及的這例SMM患者隨訪一年後顯示快速的進展，骨髓活檢提示漿細胞達70％。基於CRAB標準，該患者未出現其它有症狀MM的證據，但根據現今重新定義高危SMM患者，即伴有“骨髓瘤定義事件（MDE）”的具有明顯進展風險骨髓瘤，故需開始接受治療。
　　因此，最新的分類改變將符合MDE的患者，按照有症狀MM的標準進行治療。未來進行SMM臨床試驗研究應排除這類患者。
　　早期干預治療可明顯改善療效的設想已檢驗了許多年。對於干預治療有兩個主要的想法，第一阻止疾病進展；第二病因治療，即嘗試在疾病早期階段根除亞克隆細胞達完全緩解，甚至治癒目的。
　　早期干預的主要障礙是如何定義真正能從早期治療獲益的患者人群。事實上，如果SMM是早期骨髓瘤和MGUS樣骨髓瘤混合的疾病，早期MM才是真正需干預治療的患者。不幸的是，除了危險分層中腫瘤負荷指標，並無生物學標誌提示SMM疾病進展。
　　上世紀90年代，第一個應用馬法蘭和強的松驗證早期干預治療假說，但並未在生存率上顯示出優勢。隨後SMM研究中，應用雙膦酸鹽類藥物（包括2個隨機對照研究）在OS或進展時間上沒有改善，但骨相關事件有所減少。
　　下一個試驗藥物是沙利度胺。沙利度胺/唑來膦酸組較僅應用唑來膦酸組可明顯改善PFS，分別為29個月和14個月，但根據CRAB事件定義兩組PFS(分別49、40 個月)或OS（6年OS, 70％）沒有差異。
　　關於SMM最重要的研究―PETHEMA研究組將來那度胺和地塞米松定為干預治療組，並與觀察組進行比較，它的試驗結果燃起了極大興趣。Mateos等進行一項開放性臨床隨機試驗，119名高危SMM患者，隨機分配至觀察組或治療組（來那度胺聯合地塞米松），治療組有更高的3年無進展生存（分別為77％、30％）及OS（分別為94％、80％）。
　　然而，入選需滿足2套高危疾病定義（梅奧診所或PETHEMA危險分層標準）標準1個或1個以上。但對這項試驗概括性結論存在一些擔憂，需注意比較不同臨床試驗及試驗結果。因此，應盡力收集所有疾病進展危險因素的信息。另外，這項研究不足之處在於未明確兩組無症狀生物學進展情況、放棄組短暫OS及放棄組挽救性治療情況。
　　基於以上原因，在貫徹高危SMM干預治療標準前，還需進一步的研究。然而，這項研究具有足夠的挑戰性，激發了許多研究高危SMM治療臨床試驗發展。很多藥物已進行了試驗，包括卡非佐米/來那度胺聯合地塞米松，最新的免疫療法如靶向信號淋巴細胞激活分子家族成員7―elotuzumab、CD38靶向抗體、程序性細胞死亡-1靶向抗體等。
　　建議
　　基於現在SMM定義，SMM不是一種獨特生物學疾病，而是骨髓微環境中腫瘤細胞持續克隆演化、進展，最終導致有症狀MM中的一步。然而，通過對SMM的認識，給予我們瞭解疾病進展的生物學步驟，故在顯著的克隆異質性發生、免疫紊亂及骨髓微環境調節異常前，通過對腫瘤細胞靶向攻擊從而干預性治療，阻止/延遲疾病進展甚至治癒。之前，科學家嘗試驗證早期干預治療阻止進展或治癒骨髓瘤的假說都以失敗告終。直到來那度胺聯合地塞米松顯示出可喜的研究結果，即早期干預有生存優勢。然而，在臨床上採納這一研究結果之前，需要更多試驗研究。SMM目前最大的實踐變化是一部分高危SMM患者重新分類為具有MDE的明顯進展風險MM，這些患者的治療應等同有症狀的患者。對於所有其他SMM患者，本文作者建議還應仔細監測或參加臨床試驗以便更好的評估這類疾病早期干預的作用。
　　我們相信更有意義的分子學特徵可用於識別需要治療的具有高危進展至有症狀MM的早期骨髓瘤患者，以及不能從治療中獲益的MGUS樣階段。儘管還需要正式檢測和證實，我們猜測早期骨髓瘤在基因方面不利因素較少，一些患者應用現有的有效藥物能夠達到治癒。正在進行的和未來的研究有望提供這些問題答案。