睡眠呼吸暫停與糖代謝紊亂的關係

　　阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合徵（Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome，OSAHS）是一常見疾病，主要見於中年肥胖男性，在一般人群中滿足目前臨床及多導睡眠圖監測（Polysomnography，PSG）診斷標準者成年男性的發病率約為2-4％，成年女性約為1-2％ ；而如僅僅以PSG作為診斷標準（即呼吸暫停/低通氣指數（Apnea-Hypopnea Index，AHI）> 5/小時睡眠），則男性的發病率可達到17-24％，女性則達到5-9％，但其中大部分並沒有白天嗜睡的症狀及/或心血管問題。除了白天嗜睡，OSAHS也常與可導致胰島素抵抗及心血管危險因素如高血壓、肥胖及糖尿病等密切相關，即使是輕度的OSAHS，其肺動脈高壓、體循環高壓及心律失常的發生率也明顯升高，心腦血管疾病的發病率及死亡率也都明顯增高。但目前並不清楚上述情況是OSAHS患者中的其它典型因素如高血壓、向心性肥胖、胰島素抵抗及高脂血症長期作用的後果，還是OSAHS本身導致患者生存率降低的直接結果。阻塞性睡眠呼吸事件可導致許多急性的病理生理改變如間斷低氧、嚴重睡眠片段、急性血壓升高、交感神經系統激活、胸內壓改變及心輸出量降低等，反覆而長期的上述改變最終可導致高血壓及心腦血管疾病，而睡眠呼吸暫停與糖代謝異常之間的獨立關係也可能代表了另一條導致心血管疾病的途徑。
　　代謝綜合徵（The metabolic syndrome，MS）作為一個名稱是在1981年被提出、 1998年才被WHO專家組正式同意用於描述腹部肥胖、甘油三酯增高、高密度脂蛋白（HDL）降低、高血壓及高血糖等多個彼此相關的代謝紊亂危險因素的集合。根據美國膽固醇計劃（NCEP）成人治療組第三次指南（ATP III），如果有以下五點中的三點即可診斷為代謝綜合徵：腰圍增加，血壓升高，空腹血糖水平升高，甘油三酯水平升高，及HDL水平降低。代謝綜合徵其它的主要特點還包括微量蛋白尿、高凝狀態、系統性炎症、內皮功能紊亂、心肺功能減退及交感神經活動性增加等。這些因素都可直接促進動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease ， ASCVD）的形成，而同時具有上述三個或以上成分的患者發生心血管疾病的幾率尤其高，代謝綜合徵患者患II型糖尿病的危險同樣也在增加。
　　OSAHS患者同樣具有代謝綜合徵的以上所有關鍵成分，因此有人認為代謝綜合徵（X綜合徵）應該包括OSAHS（即Y綜合徵）。研究證實OSAHS中代謝綜合徵的發生率高達40％以上。而近期的一個研究也證實OSAHS與代謝綜合徵在年齡分佈也是相同的，二者的發病率都是隨著年齡增加而增加，在50-70歲時達到高峰，然後逐漸降低，女性絕經也是其發病的危險因素。代謝綜合徵的許多臨床表現都以胰島素抵抗增加為特徵，因此本文擬就OSAHS與糖代謝之間的關係進行重點闡述。
　　OSAHS與胰島素抵抗
　　OSAHS患者中胰島素抵抗及糖尿病的發生率比健康人明顯增高，近年來的許多研究已經證實睡眠呼吸暫停與糖代謝異常之間存在獨立相關性。Ip等[9]對270例OSAHS患者進行研究證實AHI及睡眠中的最低血氧水平與胰島素抵抗間存在獨立相關性，向心性肥胖（即腰臀比，WHR）也與睡眠呼吸暫停的嚴重程度相關，高血壓與胰島素抵抗顯著相關； Punjabi與其同事對150例健康男性進行研究後指出AHI於夜間低氧的程度與糖耐量低減及胰島素抵抗獨立相關，而與向心性肥胖（WHR）間沒有相關性。多中心大樣本研究證實AHI與睡眠時的平均血氧水平與空腹血糖水平升高及糖耐量低減有關，睡眠呼吸暫停的嚴重程度也與胰島素抵抗的程度相關，而與BMI及腰圍等混淆因素無關。一個大樣本研究證實ＡＨＩ與空腹胰島素（而非空腹血糖）水平存在一定的相關性，呼吸暫停患者的平均空腹血糖及血漿胰島素水平均較肥胖對照要高，而Ip與其同事[9]也發現即使在非肥胖OSAHS患者中也存在胰島素抵抗的情況。Punjabi與其同事證實即使輕度的OSAHS中也可存在胰島素抵抗。Ip等[9]發現隨著患者年齡及肥胖程度的增加其胰島素抵抗的發生率也在增加，但進一步分析顯示肥胖是胰島素抵抗的主要決定因素，而呼吸暫停的嚴重程度（AHI 及最低血氧飽和度）同樣也是胰島素不敏感的獨立因素。
　　胰島素抵抗增加似乎不僅僅在OSAHS代謝性作用機制中起著關鍵作用，而且在一般的代謝綜合徵中也是如此。高胰島素血癥可使血壓升高，而且胰島素抵抗綜合徵主要的病理生理機制恐怕就是胰島素的中間代謝作用與其促生長作用[尤其是對於血管上皮]之間出現相關性分離現象。OSAHS患者的胰島素抵抗增加也已被反覆報導。但胰島素抵抗在普通人群中也並非少見，還與肥胖、運動少或使用各種藥物有關，而這些情況在OSAHS中也很常見，正是由於上述混淆因素，導致許多研究得出的結論也相互矛盾。
　　睡眠呼吸暫停中糖代謝異常的中間機制
　　基礎研究顯示多個機制可能參與了睡眠呼吸暫停對糖代謝的影響：間斷低氧及睡眠片段可改變交感神經系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸[HPA軸]及生長激素軸、循環中炎性細胞因子水平增加、誘導某些促脂因子並因此影響糖代謝。
　　自主神經系統及神經內分泌功能的改變：睡眠呼吸暫停影響糖代謝的可能中間途徑包括自主神經系統及HPA軸。許多研究已證實OSAHS患者的交感神經活動性增加。每次阻塞性呼吸暫停都會伴有短暫的交感神經激活而在呼吸暫停事件終止後又可回覆。低氧血癥是很重要的影響自主神經活動性的刺激因素，血氧越低其交感神經活動性的增加越明顯。不過包括高碳酸血癥及自睡眠中反覆微覺醒等在內的其它因素也可導致自主神經的輸出增加。交感神經活動性過度增加可通過增加糖原的降解及葡萄糖的生成而影響到葡萄糖的體內平衡。另外睡眠呼吸暫停還可通過其對HPA軸的作用使得患者容易發生代謝異常。試驗性部分或完全睡眠剝奪證實血漿皮質激素水平可分別升高37％及45％ ，夜間皮質激素水平的增加對於血清葡萄糖及胰島素水平以及胰島素分泌率都有顯著的作用。雖然睡眠剝奪與OSAHS導致的片段睡眠並不一樣，但睡眠呼吸暫停中的交感神經活動性增加也可增加促皮質激素釋放激素及皮質激素的產生。
　　除了睡眠呼吸暫停對交感神經系統及HPA軸的負性作用，多個研究證實睡眠呼吸暫停對促生長激素的功能也有負面影響。睡眠呼吸暫停可導致肝臟生產的胰島素樣生長因子I（IGF-I）水平的降低，可能代表了另一個將睡眠呼吸暫停與糖代謝異常聯繫在一起的因素。前瞻性研究證實循環IGF-I水平較低是即將發生糖耐量降低或II型糖尿病的危險因素。不過現有觀點認為交感神經活動性增加、HPA軸異常及促生長激素功能對睡眠呼吸暫停中糖代謝異常的發生的獨立性影響還是很有限的。
　　炎性細胞因子：睡眠呼吸暫停相關的低氧還可能通過促進炎性細胞因子如白介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等的釋放影響糖代謝。研究證實，與正常對照相比，睡眠呼吸暫停患者IL-6及TNF-α的血漿水平較高，而在 CPAP治療僅一個月後即可下降。TNF-α是胰島素抵抗及代謝綜合徵發生的一個關鍵調節因素，體內、外試驗均證實TNF-α可損害胰島素信標並導致胰島素介導的葡萄糖攝入及儲存出現紊亂，而對TNF-α進行抑制則可改善胰島素的敏感性。除了TNF-α， IL-6也已被證實是胰島素抵抗與II型糖尿病發病機制中的另一個細胞因子。II型糖尿病患者中IL-6的水平很高，而胰島素抵抗或容易發生II型糖尿病的患者的IL-6 的水平也有增高，但IL-6在糖代謝紊亂中的作用仍然不太清楚。
　　脂肪因子：脂肪細胞被來自包括自主神經系統及HPA軸在內的數個不同來源的傳入信號所左右，而同樣也是包括瘦素、TNF-α、IL-6、脂聯素（adiponectin）及抵抗素（resistin）等在內的多個傳出信號的來源。
　　瘦素（leptin）是肥胖基因（ob基因）編碼的蛋白產物，為一種167個氨基酸、分子量為16kD的內源性激素，主要位於脂肪細胞中，也可見於胃及骨骼肌中，其血漿濃度主要與總體脂肪細胞的容量有關，低氧血癥也可刺激其升高。瘦素除了具有通過下丘腦作用調節能量消耗及食物攝入、作為食慾抑制劑作用於中樞神經系統的中樞作用外，還對調節葡萄糖體內平衡的生理過程也有著廣泛的外周作用。研究顯示瘦素可改善周圍組織對胰島素的敏感性，瘦素介導的胰島素分泌減少及胰島素敏感性改善可解釋瘦素缺乏ob/ob大鼠中的高胰島素血癥及及胰島素抵抗。但是瘦素在臨床狀態下的作用要複雜得多，因為絕大多數肥胖患者的瘦素水平是增高的，這使人們容易設想到肥胖患者中的胰島素抵抗與瘦素抵抗間可能存在某種相關性。
　　研究證實在典型的肥胖OSAHS患者中瘦素的水平也是明顯增高的，並且高於同樣肥胖但無OSAHS的患者，而在非肥胖的OSAHS患者中瘦素水平同樣也是升高的。OSAHS中的高瘦素血癥可能表明靶組織對瘦素減少體重的作用存在抵抗。導致OSAHS瘦素水平增加的機制並不清楚。研究證實AHI對瘦素水平並沒有附加的影響，提示OSAHS瘦素水平升高可能與其較多的臟器脂肪含量及／或細胞因子有關，瘦素本身也是一個炎症誘導因子。
　　睡眠呼吸暫停治療對糖代謝的影響
　　目前治療OSAHS的標準方法是經鼻持續正壓通氣治療（nasal Continuous Positive Airway Pressure， nCPAP），就是在患者睡眠時通過鼻罩將較低的正壓（通常4-10cm H2O）施加於患者的呼吸道從而防止上氣道的塌陷。這種安全簡單的治療可迅速緩解患者白天嗜睡的症狀、改善患者的一般情況。許多研究已經明確證實有效治療OSAHS可以改善心血管的危險因素及受損的心功能。近年來也有許多研究對OSAHS患者的糖代謝在CPAP治療前後的變化進行了探討，但由於各研究的CPAP治療期限及原始情況並不相同，其結果也不太一致，大多數研究存在沒有對照組、樣本量太小缺乏統計學說服力以及缺乏CPAP治療的依從性數據等缺點，因此有些研究未能發現CPAP治療對糖代謝的作用也就不奇怪了。其中樣本量最大的一個研究證實在有效CPAP治療兩天後患者對胰島素的敏感性即有顯著改善，並在CPAP持續治療3個月後仍繼續維持，即使這期間患者的體重並沒有任何顯著變化。上述結果表明胰島素抵抗是OSAHS本身的一個特點，而且胰島素抵抗可以被CPAP治療改善。肥胖是治療效果一個重要的修飾因素，研究顯示較瘦患者的胰島素敏感性改善得更迅速，並且在治療中的所有時間點較瘦患者的胰島素敏感性都較肥胖患者改善得要好，因此，肥胖是OSAHS患者CPAP治療中胰島素變化的主要預見因素。
　　大多數研究報導短期（2-4天）或長期（3-6月）的有效CPAP治療（即使ＡＨＩ<5/h）也可降低OSAHS患者血液瘦素的水平，而與患者體重是否減少無關，但如OSAHS患者的治療無效則瘦素水平仍會維持在較高水平。Ip等證實接受CPAP治療的患者甘油三酯水平也有降低，但空腹胰島素及葡萄糖濃度並無改變。
　　結語
　　綜上所述，我們有理由相信OSAHS與代謝異常之間存在潛在的顯著相關性，雖然其因果關係尚不清楚，目前還相對缺乏能得出明確結論的證據，但睡眠呼吸暫停有可能是負性代謝性後果的一個前兆。在探討OSAHS導致心血管疾病發病率增加的可能機制時，胰島素抵抗及代謝綜合徵是其中最主要的可能原因，而其它可能的介導因素還包括瘦素、IL-6及TNF-α。而有效的CPAP治療（短期或長期）可顯著改善OSAHS的代謝異常，從而降低心血管疾病的發病率，改善患者的預後。