胸腺瘤的外科診治進展

　　胸腺瘤屬胸外科常見疾病，目前在各家醫院廣泛開展診治工作。談及胸腺瘤各型各期的準確定性及治療方案，國內外各家醫院及研究所提出的論點差異較大。直至今日，國際醫師協會尚未能制訂出統一的治療方案。本文將近年來胸腺瘤的診療現狀及其新進展進行綜述，供大家參閱。
　　準確概念
　　胸腺瘤並非胸腺腫瘤，僅指來源於胸腺上皮的腫瘤。起源於胸腺淋巴細胞可以生成霍奇金淋巴瘤，起源於胸腺內分泌細胞可以生成胸腺類癌、小細胞癌，其他少見類型如脂肪瘤、胸腺囊腫、生殖細胞來源腫瘤等。
　　臨床上 90％ 的胸腺腫瘤都是胸腺瘤，但不能把兩者概念混為一談。胸腺瘤生長緩慢，被稱之為「惰性腫瘤」。因 I、II 期胸腺瘤切除後複發率低，既往有「良性胸腺瘤」說法，目前認為胸腺瘤系潛在惡性腫瘤，應注意監視。
　　流行病學
　　在中國，胸腺瘤的年發病率約為 0.15％-0.17％，佔全部惡性腫瘤的 0.2％-1.5％，可能與 EB 病毒感染、電離輻射及遺傳基因有關。
　　據美國國家癌症研究所（NCI）統計顯示男女發病比例基本相當，高發年齡位於 40-60 歲，年齡越小，腫瘤惡性程度越高。在胸外科，胸腺瘤卻是最為常見的前縱隔腫瘤，佔 47％-50％，在所有縱隔腫瘤中佔 20％，其中 10％ 異位於頸部或中後縱隔。
　　臨床表現
　　30％-50％ 胸腺瘤患者無不適，此類人群多在體檢或治療其他疾病時發現，大部分病人腫瘤屬包膜完整、體積較小的 Masaoka 分期 I-II 期。當胸腺瘤增大時會對周圍臟器產生壓迫，患者產生胸痛、胸悶、咳嗽等症狀。
　　當腫瘤侵犯上腔靜脈、喉返神經、膈神經、食道、心包等重要結構時會出現顏面水腫、眼瞼下垂、聲音嘶啞、吞嚥困難、心包壓塞等惡劣併發症。
　　約 30％ 胸腺瘤患者會出現副瘤綜合徵，其中重症肌無力（MG）最多見，報道顯示 10％-50％，且多見於 B2 型胸腺瘤，其餘包括: 單純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、甲狀腺炎、類風溼性關節炎、低丙種球蛋白血癥、多肌炎、腎病綜合徵、Sjogren 綜合徵等。
　　胸腺是內分泌器官，也是淋巴器官，是 T 淋巴細胞成熟的場所，參與自身免疫過程，可能是胸腺瘤併發副瘤綜合徵的原因，具體機制至今尚未能完全闡明。
　　診斷及鑑別診斷
　　胸腺瘤診斷主要依靠胸部 CT。縱隔雲集氣管、食管、心臟及大血管，由於上述臟器的遮擋，胸片僅能發現體積大的胸腺瘤，表現為縱隔增寬，單純依賴胸片易漏診。
　　胸部增強 CT 為診斷胸腺瘤最實用的影像學方法，不僅能發現體積較小的胸腺瘤，辨別位置，且能很好地瞭解胸腺瘤的包膜是否完整，腫瘤對周圍臟器的浸潤情況，初步判斷良惡性，並指導外科醫師制訂手術方案，提示術中需注意避免誤傷的結構。
　　非侵襲性胸腺瘤表現為圓形或類圓形實質性腫塊，包膜完整，邊界清晰，與周圍結構間存在低密度結構，易完整切除。侵襲性胸腺瘤形態不規則，呈分葉狀沿周圍臟器間隙浸潤性生長，常有囊變壞死，偶見鈣化。
　　MRI 相對於 CT 無明顯優勢。氟-18-脫氧葡萄糖（FDG）正電子發射成像可以根據 FDG 攝取程度確定腫瘤的惡性程度並發現腫瘤轉移。副瘤綜合徵提示胸腺瘤可能，一些微小胸腺瘤也因此被篩選出來。
　　胸腺瘤確診需病理，細針穿刺活檢（fine-needleaspiration，FNA）腫瘤由於標本少、診斷率低，已基本棄用，介入粗針活檢或經縱隔鏡或胸腔鏡活檢腫瘤是當前主流手段，相關報道確診率達 60％-100％，偶有通過奧曲肽掃描（octreotidescanning）確診報道，但未能推廣。
　　需要強調的是，活檢術僅適用於一些晚期胸腺瘤已有遠處轉移或瘤體包繞大血管、氣管已失去切除機會（隨著手術技能的提高，胸腺瘤切除率逐漸提高，活檢術呈下降趨勢。
　　需要與胸腺瘤鑑別的是淋巴瘤、巨淋巴結增生症（castle-man’sdisease）、畸胎瘤、胸廓內甲狀腺腫、縱隔型肺癌等。淋巴瘤、巨淋巴結增生症起源於淋巴結，可以位於其他縱隔分區或肺門。
　　CT 顯示淋巴瘤密度均勻，增強描述顯示輕度強化，包繞血管生長，形如「半月」徵，但不易壓迫血管，區別於侵襲性胸腺瘤?胸廓內甲狀腺腫患者常可在頸部捫及腫大甲狀腺，CT 見腫塊上極與頸部甲狀腺相連，密度不均，部分伴鈣化。縱隔型肺癌往往偏一側縱隔胸膜，形狀不規則，雖與縱隔關係密切，但起源於肺。
　　腫瘤分型與分期
　　WHO 在 1999 年制訂胸腺瘤組織學分型，沿用至今 A 型胸腺瘤: 髓質型或梭形細胞胸腺瘤；B1 型胸腺瘤：富含淋巴細胞胸腺瘤;B2 型胸腺瘤: 皮質型胸腺瘤；B3 型胸腺瘤：上皮塑或非典型或分化好的胸腺癌;AB 型胸腺瘤：混合型胸腺瘤;C 型胸腺瘤: 胸腺癌。
　　胸腺瘤分期目前主流應用的是 WHO 在 1999 年制訂、2004 年修訂的胸腺瘤分期（Masaoka 分期）。手術範圍及是否完整切除腫瘤會影響患者術後生存率成為共識，早在 1982 年胸腺腫瘤研究組提出了 GETT 分期。Haniuda 分類法主要側重於腫瘤與周圍結構的關係（表 1）。
　　治療方法
　　一、手術切除
　　手術切除是胸腺瘤首選治療方法，特別是 I、II、大部分 III 期腫瘤，手術死亡率 0.7％-4.9％，平均 2.5％。
　　胸腺瘤手術切除率較高，Kondo 等報道 1098 例胸腺瘤 I、II、III、IV 期切除率分別為 100％、100％、85％、42％。而完整切除與預後密切相關，Regnard 等報道 307 例完整切除胸腺瘤 10 年生存率分別為 80％、78％、75％、42％，15 年生存率分別為 78％、73％、30％、8％，相對於其他類型惡性腫瘤效果好。
　　相比於完整切除，III 期和 IV 期胸腺瘤完整切除、次全切除及未手術者 5 年生存率下降至 93％、64％、36％。Maggi 等報道侵襲性胸腺瘤完整切除和次全切除 5 年及 10 年生存率分別為 80％、59％ 和 73％、44％。
　　微創手術。VATS（videoassistedthoracicsurgery）胸腺瘤切除術適用於胸腺瘤偏向於一側患者，目前已廣泛開展。微創手術突出優勢為創傷小，術中出血少，術後疼痛輕，術後恢復快，基本達到開胸手術效果，缺點是完成直徑大或 III、IV 期腫瘤難度高。
　　雙側胸腔 VATS 手術有助於同期切除對側胸腺及脂肪組織。除了雙側胸腔入路手術，也有頸部-劍突下-胸腔鏡胸腺擴大切除術, 過程複雜，但完整切除率得到了提高。
　　達芬奇外科機器人操作系統向外科醫師提供高清放大三維圖像，屬微創手術範疇。董國華等報道 31 例平均手術時間 62 min，術中平均出血 54 ml, 術後住院 5-19 天，均順利出院，臨床效果確切?該術式缺點是機器人操作系統價格昂貴，學習週期長，難以普及。
　　胸骨正中切口人路胸腺瘤切除+縱隔脂肪擴大清掃術，主流學者認為該術式是胸腺瘤的標準術式, 尤其針對於 III、1V 期腫瘤或伴 MG 等副瘤綜合徵患者。該術式術野暴露好，手術範圍大，有利於切除受累器官，如心包切除、氣管切除、血管置換，同時完全清掃縱隔內異位胸腺。Arvind 等 [2°報道行上腔靜脈或頭臂靜脈修補或置換術術後易併發機械通氣、移植血栓、腎功能衰竭，但隨訪 18-24 個月所有患者均存活。
　　腫瘤復發的外科治療。胸腺瘤無論分期完整切除後均有復發可能，I、II、III、IV 期分別為 0.9％、4.1％、28.4％、34.3％。發現 I 期腫瘤復發平均約 10 年，II、III、IV 期平均為 3 年，總體平均約 5 年。Yano 等報道術後復發時間為 11.6-109.6 個月，平均 36.4 個月。其中 81％ 為局部復發，位於縱隔區，9％ 出現胸膜、肺、肝臟、骨等遠處轉移，11％ 兩者兼有。50％-67％ 復發患者仍有手術機會，特別是局部復發患者，首選再次手術切除，根據個體情況制訂手術方式，完整切除率 45％-71％，平均 62％。
　　再次手術完整切除後預後較理想，5 年生存率與未復發患者相近，10 年生存率達 53％-72％，較未完整切除者明顯延長（90.9％ 對 44.7％）。
　　二、放療和化療
　　既往大多數學者認為胸腺瘤對放療敏感，可以使患者獲益。近來則認為胸腺瘤完整切除術後輔助放療不能降低複發率，不改善無疾病進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。I 期胸腺瘤不需放療已為大家共識。一項 592 例 Meta 分析認為術後放療對完整切除的 II 期腫瘤無治療獲益，Utsumi 等報道 324 例亦不推薦 I、II 期胸腺瘤術後放療。但 Mornex 等報道 II 期胸腺瘤術後放療使複發率由 30％ 降至 5％。
　　美國國家癌症網指南推薦 II 期及以上患者術後放療，對於完全切除患者劑量推薦 50-60 Gy。不完全切除患者術後放療屬必須輔助治療，可以延長生存期已得到臨床驗證，受到廣泛認可，美國國家癌症網指南推薦有該類人群放療劑量應大於 60 Gy，採用三維適形放療或調強放療。對於 III、IVa 期胸腺瘤實施術前放療可以使腫瘤縮小，從而獲得手術機會。
　　術前誘導化療可以提高手術切除率，相關報道術前使用 ADOC 方案（阿黴素+順K+長春新鹼+環磷酰胺）誘導化療有效率 62％-100％，完全切除率 43％-69％，病理完全緩解率 8％-31％。Kim 等報道使用 CAP（環磷酰胺+阿黴素+順鉑）+強的松方案有效率 77％，完全切除率 76％，病理緩解率 38％，中位生存時間超過 5 年。對於 HI、IV 期及進展期胸腺瘤，目前採用以鉑類為基礎的聯合化療效果較佳，常用的方案有 CAP、EP（依託泊苷+順K）等。有報道 CAP 方案化療有效率 50％，中位生存時間 11.8 個月; 使用 EP 方案化療有效率 56％，中位生存時間 4.3 年；使用 AD0C 方案有效率 90％，中位生存時間 15 個月; 使用 PC（紫杉醇+卡鉑）方案化療有效率 35％。胸腺瘤對化療相對敏感，各家報道差異較大，大規模前瞻性隨機臨床試驗不多，亟待發現最佳化療方案。
　　三、信號通路與靶向治療
　　胸腺瘤上皮腫瘤的信號通路及靶向藥物研究是近年來研究的熱點，相關基因有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、Kit、血管內皮生長因子（VEGF）、Kras、人表皮生長因子受體 2（human epidermal growthfactorreceptor,HER-2）等, 雖然積極探索，但未能取得實質性進展。EGFR（HER1,ErbB1）基因位於人第 7 號染色體（7p11.2），是酪氨酸激酶受體（receptortyrosinekinases，RTKs）的一類，廣泛分佈於各組織臟器。EGFR 基因活化表達可以促進細胞增殖，影響細胞的運動、黏附，與腫瘤密切相關。
　　一項 227 例胸腺瘤與 41 例胸腺癌相關研究表明胸腺瘤 EGFR 免疫組化陽性率平均 70％，胸腺癌為 53％。Girard、Su?zuki、Ionescu 等進一步研究發現 EGFR 表達或擴增強弱與腫瘤級別相關，可以通過此途徑確認腫瘤分化程度。
　　很少有報道大宗病例發現胸腺瘤 EGFR 突變，在一項 158 例胸腺瘤中僅發現 3 例突變，且與基因高表達無關。一項 26 例胸腺瘤患者使用 EGFR 抑制劑吉非替尼治療臨床試驗後部分緩解 1 人，穩定 15 人，無完全緩解者。
　　Kit 是一種具備 TK 活性的跨膜生長因子，在胃腸間質瘤呈高表達，經 Kit 抑制劑伊馬替尼及蘇尼替尼治療有效。一項研究發現 291 例胸腺瘤 Kit 免疫組化陽性率平均 2％，97 例胸腺癌陽性率高達 79％，兩者間差異明顯。有關 Kit 突變率研究結果令人沮喪，70 例胸腺瘤顯示突變率僅 7％。一項研究顯示使用伊馬替尼治療 B3 型胸腺瘤 7 例，穩定 2 例，進展 5 例。
　　綜上所述，胸腺瘤患者通過積極合理的綜合治療還是能取得不錯的治療效果。在今後的基礎與臨床工作中需要進一步關注：
　　（1）對不能手術治療的患者實施術前誘導放化療再手術。
　　（2）不斷改良並推廣微創手術切除腫瘤並清掃縱隔區脂肪組織。
　　（3）探討胸腺瘤產生副瘤綜合徵的分子機制。
　　（4）尋求各期腫瘤最為合理的治療模式。
　　（5）從基因層面闡明胸腺瘤的發生機制，明確信號通路並研製出相應的靶向治療藥物。