抗凝治療一直是臨床一個非常棘手的問題,華法林因為應用比較複雜,需要持續監測凝血酶原時間,而在臨床中的使用率很低。新型特異抗凝藥(例如達比加群、利伐沙班等)雖然應用方便,但也有一些缺陷,例如缺乏逆轉藥物,患者一旦出血或者需要急診手術,需要快速恢復凝血功能就非常麻煩。不過新型抗凝藥物的“解藥”已經進入臨床研究階段了。
PER977(Perosphere)是一種人工合成的、水溶性的、陽離子型的小分子,它可以通過非共價的氫鍵以及離子-離子相互作用而特異性與普通肝素或低分子量肝素結合。與之相似,PER977也可以與新型口服Xa因子抑制劑(edoxaban/艾朵沙班/依度沙班,rivaroxaban/利伐沙班/拜瑞妥,和apixaban/阿派沙班)或口服凝血酶抑制劑(dabigatran/達比加群)。血栓彈力圖檢查和鼠尾離斷出血測定證實PER977可以逆轉各種新型口服抗凝藥的作用。非臨床研究顯示,PER977不與血漿蛋白(包括白蛋白)結合,並且不與一些常見的心血管藥物、抗癲癇藥物和麻醉藥物結合。
Ansell等研究了單用PER977的安全性和副作用,以及應用60-mg Xa因子抑制劑edoxaban後PER977的安全性、副作用和逆轉抗凝的效果。這是一項雙盲安慰劑對照臨床試驗,在80例健康人中研究單次靜脈應用不同劑量(5至300 mg)PER977,單用或在口服60-mg edoxaban後應用的藥代動力學和藥效動力學。edoxaban的抗凝效應和PER977的逆轉作用應用全血凝固時間(whole-blood clotting time)來測定。PER977的臨床試驗顯示全血凝固時間變異性低(檢查者間變異3.0%),重複性高(受試者間變異3.6%),並且與edoxaban血漿濃度相關性好。
應用edoxaban後,平均全血凝固時間較基線水平增加了37%。在應用edoxaban 3小時後,應用PER977(100至300 mg)單次靜脈注射的患者全血凝固時間在10分鐘之內恢復至不超過基線水平的10%,而應用安慰劑的患者大約需要12至15小時。在單次注射PER977經過24小時後全血凝固時間仍保持在不超過基線水平10%,甚至低於基線水平。在檢測全血凝固時間時形成的血凝塊經掃描電鏡檢查通過計算機分析測定平均纖維蛋白纖維直徑。edoxaban抗凝顯著降低了平均纖維蛋白纖維直徑(從大約250 nm降至大約125 nm,P<0.001< span="">)。在PER977應用30分鐘後纖維蛋白纖維直徑恢復正常。D二聚體、凝血酶原片段1.2和組織因子途徑抑制物檢查以及全血凝固時間檢查表明應用PER977沒有促凝活性。可能的不良反應是一過性輕微眶周和麵部充血及味覺異常;一例受試者出現中度的頭痛。另外,一例受試者有中度肌肉痙攣和肌酸激酶升高,這可能和PER977應用無關。
這項研究顯示應用100至300 mg PER977後10至30分鐘抗凝狀態恢復至基線凝血狀態,並且作用可持續24小時,比應用維生素K逆轉華法林的作用更快、更持續。