使用他汀類藥物

　　他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，從而減少膽固醇合成，因此早期是作為一種降脂藥為人們所熟知的。他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面(主要為肝細胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體數量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
　　自1973年第一個他汀問世以來，他汀類藥物取得了巨大的成功。自1976年第一個他汀類藥物美伐他汀(mevastatin)問世以來，目前已建立起了日益龐大的他汀家族。
　　他汀類藥物分為天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀（已退市）、瑞舒伐他汀、匹伐他汀)是最為經典和有效的降脂藥物，廣泛應用於高脂血症的治療。
　　他汀類藥物除具有調節血脂作用外，在急性冠狀動脈綜合症急性患者中早期應用能夠抑制血管內皮的炎症反應，穩定粥樣斑塊，改善血管內皮功能。延緩動脈粥樣硬化（AS）程度、抗炎、保護神經和抗血栓等作用。
　　1994年的4S研究首次明確了辛伐他汀調脂治療在降低LDL－C的同時，可以顯著降低血脂異常患者死亡率高達30％，並同時減少心梗的發生及冠脈血運重建的必要。從此，關於他汀治療改善患者預後的研究前仆後繼，不斷湧現。
　　近年來研究顯示，他汀類藥物能降低尿蛋白，延緩腎動脈硬化的進展， 對 腎臟有保護作用。這一作用除了通過降低血脂帶來的間接益處外，還與抑制系膜細胞增殖，抑制炎症因子表達及減少細胞外基質沉積有關。另外，幾項大型的藥物臨床研究也表明，他汀類藥物有助於改善動脈粥樣硬化病人的腎臟功能。
　　希臘阿託伐他汀與冠心病評估研究(GREACEStudy)發現，在1600名希臘冠心病病人中，平均每日服用24mg的阿託伐他汀能夠降低冠心病的總死亡率和冠心病事件。該研究的顯示，長期積極的他汀類藥物治療能夠明顯地改善腎臟功能。在704名未接受他汀類藥物治療的病人中， “常規”治療組中肌酐清除率增加4.9％，而在使用阿託伐他汀強化治療組中肌酐清除率則上升了12％。
　　在心臟保護研究 (HP S) 中，在隨訪 4.6年後所有病人的腎功能都減退了，但辛伐他汀顯著減緩了這一趨勢 。
　　除了降脂及心腎保護的作用，有研究認為他汀類藥物具有抗增殖、抗炎症、抑制微血栓及誘導促進內皮細胞 NO表達 的作用，應用他汀治療可以逆轉肺動脈高壓，在心力衰竭，抗心律失常、腫瘤防治、膿毒血癥防治、自身免疫性疾病、阿爾茨海默症治療中均有一定的應用。
　　第一個他汀類藥物（Mevastatin，美伐他汀）是由日本藥物學家Akira Endo於1973年發現的，但該藥物毒性很大，最終不能面世，如今是生產普伐他汀的原料。首家將他汀類藥物研發成功並投入市場的是默沙東公司，其產品洛伐他汀至今仍在廣泛使用。可以認為，他汀類藥物是美國有史以來開發最成功、銷售情況最好以及很少遭遇重大挫折的一大類臨床新藥。所以，包括默克、輝瑞、先靈葆雅、諾華、百時美施貴寶和阿斯利康等大公司都有他汀類生產線。唯一受到挫敗的是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”。
　　拜斯亭事件
　　1997年，德國拜耳公司將獨立開發的降血脂新藥Baycol（西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”）推出美國市場，因其降脂效果很好，當年，即開出了200多萬張處方。正當拜耳信心滿滿地準備與美國製藥巨頭放手一搏之時，意想不到的事發生了。在2001年，美國FDA藥物不良反應監測中心接到全美各地發來的有關Baycol存在嚴重不良副作用的多起事故報告，在美國服用這一降脂藥的病人中，共計發現有400多例橫紋肌溶解症，其中31人不治身亡。之後，拜耳主動將其撤出國際市場。
　　引起世界震驚的橫紋肌溶解事件並非因單純使用Baycol所引發，而是美國和歐洲一些醫生為了能以最快的速度將患者的血脂降下來，而將另一種降脂藥物吉非羅齊與Baycol合用，從而加劇了後者的橫紋肌溶解副作用。雖然目前他汀類藥物造成肝臟和肌肉不良反應的作用機制仍未闡明，但大量的分析表明，這類藥物的不良反應發生率與其血藥濃度密切相關，他汀類藥物單獨應用時的耐受性良好，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和阿託伐他汀，因橫紋肌溶解導致的死亡病例發生頻率分別為每百萬處方量 0.19 、0.12 、0.04和0.04，氟伐他 汀尚未發現因橫紋肌溶解致死的病例報道，只有西立伐他汀的死亡率達3.16。有報道指出在美國根據長達12年時間的統計中，橫紋肌溶解事件共計3339例，其中約58％的病例與其它藥物的聯合應用相關 。
　　隨著他汀類藥物在臨床應用經驗的積累以及新型藥物的研發，類似橫紋肌溶解一樣嚴重併發症的發生漸漸減少，但是長期，普遍人群中的應用是否合理再次被質疑。
　　2001年的WOSCOPS研究發現，普伐他汀可能有減少新發糖尿病作用；而2008年的JUPITER研究提示，瑞舒伐他汀有增加新發糖尿病的風險。究竟他汀類藥物對新發糖尿病，風險如何?對有心血管病風險或已有心血管疾病的人群中使用他汀類藥物的風險和獲益如何評價?這些問題成為近年備受關注的熱點。而在眾多薈萃分析中，有關絕經後婦女的情況仍是不清楚的。一項研究通過對大樣本絕經後女性進行前瞻性觀察隨訪，最終結論為應用他汀類藥物對於絕經後婦女會引起新發糖尿病的風險。儘管存在著許多的不足，但是本研究的樣本量較大，對一些潛在干擾因素進行了校正，數據結果仍能體現一定的趨勢，所以這一結果可能會推動他汀類藥物的適應症及禁忌症的修改。這項研究同時還證明了他汀引起新發糖尿病的風險增加是一種藥物的類效應，與他汀的效力及種類無關。有無心血管疾病史的女性服用他汀與否得糖尿病的幾率是一樣的，這個結論間接證明治療心血管疾病史的一些藥物及心血管疾病史合併的疾病狀況可能在他汀致糖尿病風險中未起影響作用。
　　2009年一篇薈萃分析對6項降脂藥的研究進行分析後指出：糖尿病發生風險與他汀類藥物治療無統計學差異[RR1.06, CI (0.93-1.25)]，但排除WOSCOPS試驗數據，他汀類引起糖尿病發生風險輕度增加，且有統計學意義。2010年發表的一篇著名的薈萃分析納入了13項大規模臨床試驗，包括91 140例受試者，平均隨訪4年。結果顯示他汀類藥物治療組和對照組新發糖尿病的風險分別為4．9％和4．5％，他汀類藥物治療使新發糖尿病風險增加9％。老齡患者他汀類藥物治療新發糖尿病風險更高，與體重指數和低密度脂蛋白改變水平無關。針對他汀類藥物增加新發糖尿病風險的可能機制，可能他汀類藥物通過葡萄糖轉運蛋白-4 (GLUT-4)對葡萄糖代謝產生不良影響；也有認為他汀類藥物拮抗鈣通道，從而抑制胰島素分泌。也有人認為，輕微風險增加可能是混雜因素所致，他汀類藥物治療使生存期延長，從而糖尿病發病人數增多，沒有接受他汀類藥物治療的患者在發生心血管事件後更易改變為健康的生活方式，因此減少糖尿病風險。研究結果及薈萃分析的結果顯示他汀類藥物治療與患者糖尿病風險增加相關，在絕經期婦女有明顯的相關性。但無論是絕對值，還是與降低冠脈事件相比其風險都很低。因此對於存在中重度心血管危險或心血管病患者，不應該改變現行的他汀類藥物治療！ 具體甚麼樣的人群不適合服用這類藥物，尚需進一步權衡他汀在改善心血管事件預後方面帶來的益處與引起新發糖尿病增加的危害。心血管疾病高危人群應是推薦使用的，但低危人群或沒有強適應症、合併代謝綜合徵或患糖尿病傾向人群應謹慎應用此類藥物。