一、FTC的藥代動力學。
FTC為胞嘧啶核苷類似物。口服吸收後在體內多步磷酸化後形成活性三磷酸酯，通過與天然胞嘧啶競爭性摻入病毒DNA合成過程中，最終導致其DNA鏈合成中斷。口服給藥吸收迅速，分佈廣泛，給藥1～2小時後血漿藥物濃度達峰值。體外研究顯示FTC不經CYP450酶代謝。FTC血漿半衰期約10小時，其腎臟清除率較血肌酐清除率高，推測其通過腎小球濾過並經腎小管分泌途徑排出。體外試驗及動物研究表明替諾福韋酯(TDF)與FTC聯合應用具有協同抗HBV作用。FTC口服吸收藥代動力學AUC與Cmax不受進食影響。
二、FTC治療慢性乙型肝炎。
1、FTC治療初治CHB患者。
Lim等報道的FTC初治CHB患者的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照臨床研究，共納入248例初治HBeAg陽性與HBeAg陰性的CHB患者，其中FTC治療組167例(口服FTC200 mg，qd)，安慰劑對照組81例。治療48周結果表明FTC組患者HBV DNA < 400拷貝/ml的比例顯著高於安慰劑組(91％ 比2％，P<0.001)；ALT復常率顯著高於安慰劑對照組(65％ 比 25％，P<0.001)；組織學改善率顯著高於安慰劑組(62％ 比 25％，P<0.001)。FTC治療48周耐藥率為13％。FTC組安全性指標與安慰劑組相當。因此FTC單藥可有效抑制初治CHB患者的HBVDNA複製，改善患者生物化學與組織學指標，但用藥過程中需密切監測耐藥情況。
鑑於FTC單藥治療CHB患者的耐藥問題，有研究探討FTC聯合TDF或阿德福韋酯(ADV)治療CHB初治患者。Hui等報道了FTC聯合ADV治療CHB的一項雙盲、對照研究，共納入初治HBeAg陽性CHB患者30例，其中FTC+ADV組14例，ADV+安慰劑組16例。治療至96周發現，FTC+ADV組患者HBVDNA下降程度優於ADV+安慰劑組(-5.30 比 -3.98 log10拷貝/ml, P = 0.05)。FTC+ADV組HBV DNA <300拷貝/ml的患者比例並且ALT復常患者比例顯著高於ADV+安慰劑組(78.6 ％ 比 37.5％，P =0.03)。ADV+FTC聯合治療至96周未檢測到FTC與ADV耐藥變異。因此FTC聯合ADV治療可有效抑制HBV DNA複製且減少FTC耐藥發生。
推薦意見2：FTC用於初治的CHB患者，可有效抑制HBVDNA複製，改善患者生物化學與組織學指標，且安全耐受性良好；在符合抗HBV治療指徵的CHB患者中可作為治療選擇之一。FTC聯合ADV或TDF用於初治CHB患者可發揮協同抗HBV作用並減少耐藥發生。
2、FTC治療CHB經治患者。
Santos等報道了FTC/TDF用於ADV治療失敗患者，可顯著抑制HBVDNA複製。該研究共納入7例ADV病毒學應答不佳患者，換用FTC/TDF治療平均23個月，患者均實現HBV DNA低於檢測下限，平均HBV DNA載量下降3.0log10拷貝/ml，未檢測到腎功能損傷。研究提示ADV應答不佳患者可考慮FTC/TDF聯合治療。Berg等報道FTC/TDF用於ADV應答不佳CHB患者，共52例患者納入研究，39例患者完成168周治療，結果82％患者獲得病毒學應答(HBVDNA <400拷貝/ml)，且安全耐受性良好。Fung等報道FTC/TDF用於LAM耐藥CHB患者，共納入139例LAM耐藥CHB患者，治療96周，結果86.3％患者HBVDNA< 69IU/ml，且安全耐受性良好。替比夫定(LdT)與恩替卡韋(ETV)經治患者換用FTC/TDF的數據尚需進一步積累應用，專家委員會考慮到FTC/TDF的抗病毒活性與交叉耐藥情況，也可將FTC/TDF作為LdT與ETV經治患者的後續治療方案之一。
推薦意見3：LAM、ADV、LdT與ETV經治患者可考慮換用FTC/TDF進行抗病毒治療，可獲得病毒學抑制且安全耐受性良好。
三、FTC用於特殊HBV感染者抗病毒治療。
1、FTC治療人免疫缺陷病毒()/HBV合併感染者。
Avihingsanon等[14]報道HIV/HBV共感染者的高效抗反轉錄病毒治療(HAART)治療方案中加入FTC，可抑制HBVDNA複製。研究分為FTC/齊多夫定(AZT)/依非韋倫(EFV)組與FTC/TDF/EFV組。其中前者納入6例患者，後者納入患者10例。治療48周結果表明，FTC/AZT/EFV組HBVDNA平均下降3.25 log10拷貝/ml，HBV DNA < 170拷貝/ml患者比例為33％，均低於FTC/TDF/EFV組(5.32log10拷貝/ml，90％，P均<0.05)。研究提示HBV/HIV共感染者可考慮在HAART方案中加入FTC與TDF。Engell等[15]報道FTC/TDF初治的HBV/HIV共感染者，納入初治患者12例，治療至12個月時60％患者獲得病毒學應答，至24個月時100％患者獲得病毒學應答。結果提示HBV/HIV共感染者可在HAART治療方案中加入FTC與TDF，以抑制HBV複製。因此，FTC+TDF能有效抑制核苷(酸)類似物初治與經治的HIV/HBV共感染者的HBVDNA複製，改善患者生物化學指標；建議如患者應同時進行抗HIV與HBV治療，可在HAART治療中加入FTC+TDF。
推薦意見4：HIV/HBV合併感染者如需同時進行抗HIV與HBV治療，可考慮在HAART治療中包含FTC+TDF。
2、FTC用於兒童CHB患者的抗病毒治療。
FTC具有良好的安全性，在HIV感染者中已被批准用於0～18歲患兒抗病毒治療，在體重>33 kg且能吞嚥膠囊製劑患者可給予200 mg?qd口服；不能吞嚥膠囊患者，如>3月齡者，可給予液體制劑 6 mg/kg?qd；<3月齡者給予 3mg/kg?qd。FTC用於HIV/HBV共感染未成年患者的HAART治療可兼顧抗HBV治療，但在單純CHB患者中尚無相關證據，考慮到其療效與安全性，一般患者可在充分知情同意前提下酌情考慮個體化應用FTC進行抗HBV治療。
推薦意見5：FTC可考慮用於未成年HIV/HBV共感染者的抗HBV治療；一般CHB患者可在充分知情同意前提下考慮個體化應用FTC進行抗HBV治療。
3、FTC用於妊娠期HBV感染者。
FTC為美國食品藥品監督管理局(FDA)妊娠B級藥物，其在HIV感染者中已積累了大量的母嬰垂直傳播阻斷經驗。美國抗反轉錄病毒註冊網站至2013年7月31日報告，妊娠期的前3個月應用FTC製劑患者1400例，出生缺陷率為2.4％；妊娠期的後6個月應用FTC製劑患者669例，出生缺陷率為2.1％。出生缺陷率與未應用FTC患者群相當。目前FTC用於妊娠期CHB患者尚無相關證據，考慮到其在HIV感染者的經驗及妊娠分期情況，部分妊娠期CHB患者可酌情考慮應用FTC進行預防性母嬰傳播阻斷及活動性感染者的抗HBV治療。
推薦意見6：FTC可在充分知情同意前提下酌情用於妊娠期HBV感染母嬰垂直傳播阻斷以及妊娠期HBV感染活動者的抗病毒治療。
4、FTC用於肝移植患者預防HBV再感染。
已有FTC/TDF用於預防肝移植術後HBV再感染的研究報道，其中Teperman等報道40例原位肝移植患者應用FTC/TDF+乙肝免疫球蛋白(HBIG)治療24周後隨機停用或未停用HBIG治療72周，結果表明停用HIBG組患者僅應用FTC/TDF組患者未見HBV再感染病例，且安全耐受性良好。這提示原位肝移植患者應用FTC/TDF+HBIG治療24周後可考慮僅用FTC/TDF預防HBV再感染，但這一研究尚需更大樣本量及更長治療時間數據進一步證實。因此原位肝移植患者可採用FTC/TDF用於移植後HBV再次感染的預防。
推薦意見7：FTC/TDF聯合HBIG可用於肝移植術後HBV再感染的預防；部分肝移植患者應用FTC/TDF +HBIG治療24周後可考慮僅用FTC/TDF預防HBV再感染。
5、FTC用於失代償期肝硬化患者。
Liaw等報道FTC/TDF治療HBV相關失代償肝病患者的Ⅱ期臨床研究中期結果，表明FTC/TDF組治療1年，HBV DNA < 400拷貝/ml患者比率為87.8％。ALT復常率為76％。患者Child-Pugh評分與MELD評分均獲得改善。這表明FTC/TDF可有效抑制失代償期肝病患者的HBVDNA，改善患者Child-Pugh評分。基於此，FTC/TDF可用於失代償期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療。
推薦意見8：符合抗病毒指徵的失代償期乙型肝炎肝硬化患者可考慮應用FTC/TDF作為治療方案之一(A2)。
四、FTC治療的監測、優化治療與耐藥管理。
(一)FTC治療的監測。
1、FTC治療期間的監測：FTC治療過程中應對相關指標定期監測 ：①生物化學指標：包括ALT等肝功能指標，應在治療開始後每月檢測1次，連續檢測3次，以後隨病情改善可每3個月檢測1次。②病毒學標誌：治療開始後每3個月檢測1次HBV DNA，每3～6個月檢測一次HBsAg、HBeAg和抗-HBe。③HCC監測：每3～6個月檢測AFP與腹部超聲影像學(必要時做CT或MRI)，以早期發現HCC。④：FTC治療期間應定期檢測血肌酐、肌酸激酶與血乳酸等指標。⑤治療監測應遵循個體化原則，根據患者病情可相應調整。
2、FTC停藥後的隨訪：雖然相關指南建議符合相應指徵患者可考慮停用抗FTC治療，但專家委員會強烈建議FTC抗病毒治療應慎重停藥，延長FTC治療療程可提高療效、減少復發。停藥後半年內至少每1～2個月檢測1次ALT、HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA，以後每3~6個月檢測1次，至少隨訪12個月。隨訪中如有病情變化，應縮短隨訪間隔。
(二)FTC的應答指導治療。
目前關於FTC原發性無應答與應答不佳患者的優化治療尚缺乏相關證據，考慮到FTC與LAM在作用機制、抑制病毒作用及耐藥發生等的類似情況，建議參照LAM進行原發性無應答與應答不佳相關診療，具體可參照《慢性乙型肝炎核苷(酸)類藥物經治患者抗病毒治療專家共識》。
(二)FTC治療的耐藥。
FTC屬低耐藥基因屏障藥物，在臨床應用中應密切關注其耐藥情況。體內與體外研究均表明FTC耐藥位點與LAM相同，即rtM204V/I ± rtL180M變異，FTC治療1年的基因型耐藥發生率為13％～16％，但缺乏長期的耐藥數據。
在開始FTC治療前應充分評估患者的治療指徵，詳細瞭解患者既往治療史。免疫耐受期的CHB患者除非需接受免疫抑制劑治療等特殊情況，一般不建議進行抗病毒治療。首次出現ALT升高的CHB患者，應分析其可能的誘因，慎重開始抗病毒治療。FTC治療期間應督促患者規範服藥、定期隨訪，儘可能提高患者依從性。如隨訪發現患者病毒學應答不佳或出現病毒學突破，應及時明確患者是否存在依從性問題。排除依從性問題後，應及時進行HBV基因型耐藥檢測以明確FTC耐藥情況，相應調整治療方案。
目前對於FTC耐藥挽救治療證據尚不充分。參照LAM耐藥挽救治療情況，可考慮加用ADV或TDF抗病毒治療，亦可考慮換用TDF抗病毒治療。
推薦意見9：FTC耐藥的挽救治療可參照LAM，可考慮加用ADV或TDF抗病毒治療，亦可考慮換用TDF抗病毒治療。
五、FTC的安全性。
FTC應用於HIV感染者的治療已積累了大量的安全性數據，現有數據表明其具有良好的安全耐受性。與其他核苷(酸)類似物相似，FTC治療期間應密切監測患者血肌酐、血乳酸、肌酸激酶等指標。
六、FTC需進一步解決或說明的問題。
FTC用於不同類型HBV感染者已積累了一定的臨床數據，其安全耐受性已獲得廣泛認可。尤其是體內外研究均證實FTC/TDF抑制HBV作用優於TDF單藥製劑，為高基線病毒載量和其他抗病毒藥物抑制HBV作用不佳患者提供了新的治療選擇。但FTC的耐藥問題需引起臨床醫師的充分重視，其用於中國CHB患者的療效與安全性資料尚需積累。本共識形成的推薦意見基於現有資料以及與會專家觀點，隨著相關證據的積累，我們還會對相關內容進行更新。
