兩性畸形專題講座之六――男性假兩性畸形

　　睪丸女性化綜合徵（Testicular feminization syndrome, TFS），又稱雄激素不敏感綜合徵(Androgen insensitivity syndrome, AIS)，是最常見的一種男性假兩性畸形。TFS是由於雄激素受體(Androgen receptor，AR)基因突變導致AR結構和功能異常，造成與男性性發育有關的靶組織對雄激素不敏感，從而使雄激素的正常生物學效應全部或部分喪失，進而影響患者向男性化方向的發展。與此同時，由於患者體內雌激素受體正常，而睪酮可經芳香化酶轉為雌激素，故使患者青春期後第二性徵呈女性表現。TFS屬於X連鎖隱性遺傳病，新生男嬰TFS的發病率為1／60000～1／20000。
　　胚胎在性別未分化階段有一對未分化的性腺，兩套生殖管和生殖竇。胚胎的性別發育方向取決於受精卵中的性染色體。若受精卵中包含Y染色體，胚胎將發育成男嬰，否則將發育成女嬰。這是因為位於Y染色體上的SRY基因，可誘導未分化的性腺發育成睪丸。而胚胎睪丸進而又決定了生殖管的發育，這一過程是由兩種激素共同調節完成的，即睪酮（由Leydig細胞產生，促進Wolffian管發育）和Mullerian管抑制物質（由Sertoli細胞產生，抑制Mullerian管發育）。其結果是，兩側的Wolffian管最終成為附睪、輸精管、精囊，而Mullerian管退化。但如果缺乏這兩種睪丸激素，Wolffian管就會退化，Mullerian管將發育成輸卵管、子宮、陰道的上2/3。隨著內生殖器的發育，雄激素的持續分泌，將引導外生殖器向男性發展，否則，將向女性演變。未分化階段的外生殖器主要包括生殖結節、尿生殖褶以及陰唇陰囊隆突。在男性，由於睪酮的衍生物二氫睪酮（DHL）的作用，生殖結節發育形成陰莖頭，尿生殖褶變長融合，形成陰莖體和尿道，陰唇陰囊隆突融合形成陰囊。而在女性，外生殖器發育過程外觀改變相對不明顯，生殖結節形成陰蒂，尿生殖褶形成小陰唇，陰唇陰囊隆突形成大陰唇。此外，雄激素還參與男性第二性徵的發育，如骨骼成熟、鬍鬚體毛生長以及精子生成等。
　　然而，雄激素的所有效應均需要通過AR的參與才能發揮。AR基因位於Xq11-q12，包含8個外顯子，編碼919個氨基酸。其中AR基因的1號外顯子編碼其轉錄激活區，2號和3號外顯子編碼DNA結合區，4號外顯子5’端編碼鉸鏈區，4號外顯子3’端和5～8號外顯子共同編碼激素結合區。目前已經報道的AR突變位點超過600個，其中絕大部分突變均能引起TFS，僅少部分突變與前列腺癌、乳腺癌的發生相關。有70％的AR基因突變是家族遺傳性的，由母親作為攜帶者傳遞給子代。
　　AR基因具有3個特徵性的功能域：N末端的轉錄激活區(NTD)、DNA結合區(DBD)、c末端的激素結合區(LBD)。LBD區域是結合雄激素的關鍵結構，參與核定位、受體二聚化及蛋白間的相互作用，由4號外顯子3端和5～8號外顯子共同編碼。AR基因是突變發生率最高的甾體激素受體之一，絕大多數突變發生後可影響受體與配體結合，或者導致受體-雄激素複合物的轉錄激活潛能喪失。在目前已經發現的600多種突變中，突變方式包括點突變、缺失、插入及剪切點突變等，其中以單鹼基置換為主且其中一半以上的突變發生在LBD，約20％位於DBD，另有約15％的突變發生在NTD。
　　AR是核受體超家族成員，位於細胞漿內，是配體依賴性轉錄因子，與人體內兩種主要的雄激素――睪酮和雙氫睪酮(DHL)結合，發揮不同的生物學功能。受體-睪酮複合物在胚胎期啟動Wolffian管的分化，調控黃體生成素(LH)的分泌和精子發生；受體-DHL複合物的主要作用是促進胚胎期外生殖器官和前列腺的發育，同時參與青春期第二性徵的發育。當AR與雄激素結合後發生二聚化，並移位至靶細胞核中，與雄激素下游基因啟動子區域或調控區域特異序列結合時，可調節基因的轉錄，從而引發一系列男性性分化相關的級聯反應。
　　若AR異常，則睪酮與雙氫睪酮正常生理作用受到影響即可導致TFS。在胚胎期，TFS患者睪丸Leydig細胞分泌的睪酮由於AR異常，而不能刺激Wolffian管發育形成男性內生殖器。而雙氫睪酮對泌尿生殖竇和外生殖器同樣不起作用，導致其分化成女性外陰和陰道下段。同時，睪丸Sertoli細胞能分泌正常Mullerian管抑制物質，從而抑制Mullerian管上皮增殖，使其退化，無法發育形成輸卵管、子宮、宮頸及陰道上段，最終導致了男性假兩性畸形的形成。根據雄激素受體缺陷的程度不同，患者可表現為從完全女性表型，尿道下裂或小陰莖，到正常男性表型僅伴不育或乳腺發育等不同程度男性假兩性畸形的廣泛表現。
　　此外，其他因素如胚胎時期的雄激素水平，1號外顯子CAG重複序列的長度，AR與其他共轉錄因子之間的相互作用，體細胞嵌合現象，5α-還原酶的活性等均可影響TFS患者的最終表型。
　　根據體內雄激素受體的缺陷程度，可將TFS分為完全型和不完全型兩類，這兩種類型雖然都具有遺傳性，但在一個家族中只會產生一種類型的缺陷，臨床檢查可見睪丸及附睪組織。不完全型患者社會性別常為女性，表現為原發閉經，可見皮膚粗糙，身材高於一般女性，乳房不同程度的發育，男性乳頭，無子宮及輸卵管，外陰發育存在不同程度的畸形，有少許陰毛，陰蒂肥大，尿道位於陰蒂下方。陰道短淺或呈泌尿生殖竇，睪丸組織一般位於兩側陰唇、腹股溝或腹腔腹股溝內環等處，病理學檢查示：曲細精管萎縮，退變嚴重，管腔閉鎖，支持細胞和生殖細胞消失，基底膜增厚，呈玻璃樣變，間質細胞呈大片狀增生。對外源性雄激素敏感。
　　而完全型患者皮膚細膩，身材同一般女性，乳房發育良好，女性體態及女性外陰，幼稚型女性生殖器，陰唇往往發育不良，陰蒂不增大，陰道下三分之二發育好，故深度較正常為淺，其頂端為盲端，無子宮，盆腔空虛，陰毛、腋毛稀少，睪丸組織大多位於腹股溝內或腹腔內，病理學檢查示：光鏡下曲細精管發育良好，偶見精母細胞，未見支持細胞和精子細胞，基底膜無增厚及玻璃樣變，間質細胞量少，分散或呈小簇分佈。對外源性雄激素不敏感。
　　TFS患者染色體檢查核型為46，XY，口腔粘膜檢查染色質陰性，熒光小體（Y染色質）陽性。血睪酮水平正常或高於正常男性，雌激素水平相當於卵泡期，陰道脫落細胞檢查示雌激素水平相當於月經週期的卵泡期。盆腔充氣造影、B超及腹腔鏡檢查見盆腔空虛，無子宮及卵巢，可有腹腔內睪丸。
　　對於有TFS家族史的孕婦，應在孕早期或孕中期行羊水或絨毛檢查，如胎兒染色體核型為46，XY，孕中期應予B超檢查、羊膜腔胎兒造影、胎兒鏡或磁共振成像檢查觀察胎兒外生殖器的發育情況，如檢查結果為女性或生殖器發育異常應建議終止妊娠。
　　關於TFS的治療常涉及的問題：
　　1、性腺去留的時機 在切除性腺以避免性腺惡性腫瘤的發生上，目前已獲得共識，但對於手術時機仍有爭議。Hannema等[19]報道青春期前睪丸的惡變率很小，青春期後約8％，且隨著年齡增大睪丸惡變率呈增高趨勢；Fallat等[20]報道不完全型患者睪丸惡變率相對較高。睪丸分泌的睪酮可轉化為雌激素能促進青春期身高增長及女性第二性徵的發育，因此，對於完全型患者，通常建議在青春期第二性徵發育後再行性腺切除術(尤其當睪丸位於盆腔內時)，而不完全型患者由於睪丸的分泌功能在青春期會出現不同程度的男性化表現，給患者造成心理障礙，睪丸的切除應在青春早期進行比較合適。
　　2、性別取向的指導 人類性別的判定可分為染色體性別、性腺性別、內外生殖器性別、性激素性別、社會性別和心理性別等6個方面。在正常男性或女性，這6個方面性別表現一致。性分化異常者，這6種性別表現可發生多種不一致和衝突。完全型患者大多數其外生殖器表現為發育較好的女性，且常按女性撫養，因此，通常建議按女性性別取向處理。而不完全型患者因外生殖器發展趨向難以預料，而撫養性別的改變會導致將來嚴重的心理異常，因此，對待該類患者的性別取向的選擇尤其需要慎重。
　　3、性激素的補充 性腺切除後應給予雌激素替代治療以維持女性第二性徵、改善陰道機能及預防骨質疏鬆，TFS患者因子宮缺如不需同時補充孕激素。有報道稱睪丸切除會導致骨密度下降，甚至術後補充常規劑量雌激素，仍有部分患者骨密度下降。雌激素有促進骨骺癒合的作用，補充應待青春發育時從小劑量開始，逐漸加量，以免骨骺過早閉合而導致最終身高偏矮。此外，建議可同時補充鈣劑和維生素D。
　　4、外陰、陰道的整形 完全型患者由於其陰道深度常較正常陰道淺，寬度較正常陰道狹窄，故可行陰道擴張術，以增加陰道的深度和寬度。不完全型患者因存在不同程度的外陰畸形需行相應的整形手術。陰蒂有豐富的血管神經，在性生活中扮演著重要的角色，陰蒂縮小復位術可以保留陰蒂的血管神經，使陰蒂保留良好的功能。若陰道短小可行陰道擴張術，如果失敗，也可在婚前半年行陰道成形術，目前國內外主要用迴腸、乙狀結腸、遊離皮瓣、腹膜等代陰道成形術。
　　5、其它部位的整形 除對患者外陰及陰道進行相應的整形手術外，還可根據患者的具體要求，進行顏面部、胸部等其它部位的整形手術，使患者從外形上與其所選擇的性別取向保持協調一致。