腎錯構瘤診治進展

　　過去的幾年內，腎腫瘤的微創和靶向治療領域獲得不少進展，但是關於腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）的綜述鮮有更新。來自美國西北大學的 Flum 教授等對腎 AML 的流行病學、病理生理、臨床表現、診斷及鑑別診斷和處理策略作了詳盡的綜述，文章於今年 11 月在線發表在 Journal of Urology 上。
　　流行病學
　　日本有研究表明，腎 AML 發病率約為 0.13％，其中女性為 0.22％，男性為 0.1％，女性發病率是男性的 2 倍。根據發病情況，通常把腎 AML 分為兩類：一是單純散發型，二是合併有結節性硬化症（TSC）或淋巴管肌瘤病（LAM）型。因臨床上 TSC 較 LAM 更為多見，故文中僅對 TSC 略作介紹。
　　結節性硬化
　　TSC 是一種常染色體顯性遺傳病，英國 10 歲以下兒童發病率為 1/14000~1/12000，新生兒發病率約為 1/6000。TSC 患者中約有 55％ 合併腎 AML，也有文獻稱該比例可達 90％。TSC 除了可有雙腎多發 AML 外，還多見中樞神經系統、皮膚等多系統多器官病變。腎 AML 合併 TSC 者多見於 20~30 歲，而散發型腎 AML 則在 40 ~50 歲人群更常見。
　　目前發現與 TSC 密切相關的基因有 TSC1 和 TSC2，這 2 個基因各自編碼的蛋白 hamartin 和 tuberin，通過相互作用形成異質二聚體，可以抑制 mTOR 通路的異常活化。據統計，2/3 的 TSC 患者都有 TSC1 和 TSC2 突變，遂可導致細胞生長增殖遷移以及血管新生等一系列生物活動失去調控，進而發生腫瘤。
　　TSC 多累及中樞神經系統，超過 90％ 的病理改變為皮質結節、室管膜下結節和室管膜下鉅細胞星形細胞瘤（SEGA），這些病變可引發癲癇、認知障礙、孤獨症等一系列臨床表現。TSC 其他的臨床表現有心臟橫紋肌瘤、視網膜錯構瘤、脫色斑、鯊魚皮斑、面部血管纖維瘤等。基因檢測不但有助於確診 TSC，還能對 TSC 患者的家系成員進行早期篩查。
　　臨床表現
　　由於 CT 和 MRI 的普及，超過 80％ 的腎 AML 都是於偶然中發現，只有不足 15％ 的患者出現過血尿，休克者更是少於 10％。經典的腎癌（RCC）三聯徵―腰痛、血尿、可觸及的包塊，在腎 AML 中出現的比例分別為 37％~41％、11％~35％、11％~24％。
　　散發型腎 AML 者瘤體最大直徑通常不超過 4 cm，而 TSC 合併腎 AML 者，不僅腫瘤直徑更大（3.5~19.3 cm），也更容易累及雙側腎臟。
　　影像學檢查
　　正因為腎 AML 的症狀特異性不高，故臨床表現對診斷腎 AML 的價值也有限。CT 和 MRI 已經成為診斷腎 AML 最常用也是最重要的手段。若腎臟腫塊中含有脂肪，首先想到的便是腎 AML，因為 RCC 中出現脂肪的幾率非常低。一般不推薦將超聲用於腎 AML 的診斷，但如果 CT 上已明確診斷腎 AML，可以把超聲作為隨訪檢查項目。
　　目前 CT 因其極佳的的靈敏度和特異度，以及高效、快速等優勢，已是腎 AML 首選的檢查手段。即便是小於 2 cm 的腫塊，也可以從圖像上分辨出脂肪的存在（見圖 1）。通常認為 CT 值小於 -15 Hu 即為脂肪成分，但有 4％~5％ 的腎 AML 因為脂肪含量太少，或由於瘤體出血掩蓋，並不能在 CT 上看到典型的低密度影。這種情況下就容易與 RCC 相混淆。
　　而 MRI 對於脂肪含量較少的腎 AML，有著獨特的診斷價值（見圖 1）。如果採用相位對比 MRI，在圖像中看到同時存在脂肪和鈣化，那麼為 RCC 的可能性就更大，因為鈣化在腎 AML 中極為少見。相比於 CT，MRI 沒有電離輻射的風險，而且不需要增強掃描，尤其適合腎功能不全的患者。
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　　圖 1. （a）增強 CT 可見右腎前面中份外生性腫塊，以脂肪為主；（b）與 CT 同層面 MRI 上 T2，腫塊因纖維化而呈低信號；（c）與 CT 同層面 MRI 上 T1，腫塊為高信號，其內可見脂肪成分，是 AML 典型表現；（d）增強後 T1 壓脂序列，脂肪部位信號降低，也是 AML 影像學特點之一
　　若腫塊在 MRI 上表現為 T1 高信號，壓脂後變為低信號，提示腎 AML 可能性大。脂肪含量低的 AML，可以表現為 T2 相對低信號，因為它擁有豐富的平滑肌細胞。
　　近年的 MRI 化學位移同、反相位成像上可見脂肪與水交界處的銳利黑色影（見圖 2），也是診斷腎 AML 的典型徵象，尤其適用於腫塊內部脂肪匱乏且瘤體＜3 cm 時。然而。完成 MRI 檢查需要的時間較 CT 長，費用也更昂貴。
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　　圖 2. （a）冠狀位增強 CT 圖像，可見右腎下極 1.4 cm 佔位，其下外側有強化（強化前後 CT 值相差 45 Hu），中間可見點狀低密度影，疑似脂肪成分，需鑑別脂肪匱乏的 AML 和 RCC；（b）無強化時，T1 上白色箭頭所指高信號影，與 CT 所見相符；（c）強化後，腫塊在 T1 壓脂序列上有強化；（d）MRI 化學位移同、反相位成像上可見脂肪與水交界處的銳利黑色影，應為脂肪
　　病理
　　從組織學上講，腎 AML 屬於間葉組織來源，由異型血管、梭形肌細胞和成熟脂肪 3 種成分組成，通常這 3 種成分構成的比例變化較大。目前認為腎 AML 起源於血管週上皮樣細胞。故有說法是腎 AML 屬於 PECOMA 家族的一員（WHO 對 PECOMA 的定義：由具有組織學和免疫組化特徵的血管週上皮樣細胞組成的間葉性腫瘤）。
　　腎 AML 多見於腎實質，腎包膜和腎周組織中較少發生。典型的 AML 病理大體觀和鏡下觀分別見圖 3、圖 4。免疫組化可以檢測腎 AML 的梭形肌細胞上 HMB45、melanin A 和黑色素細胞相關標記物（見圖 4d），而角蛋白及上皮細胞相關的標記物一般都呈陰性表達。
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　　圖 3.  腎 AML 大體切面觀 （a）腎實質內的 AML，質脆易破裂；（b）切面呈黃白相間
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　　圖 4. 典型的 AML 組織學特徵 （a）脂肪、血管、平滑肌組織均可見（100×）；（b）由血管壁向周圍呈放射狀排列的梭形肌細胞（100×）；（c）AML 中未成熟的梭形肌細胞（200×）；（d）AML 中 HMB-45 的陽性表達（200×）
　　前已提及，構成腎 AML 的 3 種成分的比例不一，有時鏡下也很難見到脂肪成分。若瘤體局灶存在細胞異型性、上皮樣改變、玻璃樣變、囊性變和鈣化，並不代表腎 AML 發生惡變，卻常會讓病理科誤認為是 RCC 或肉瘤。
　　腎 AML 雖然也可與 RCC 同時發生，但腎 AML 發生惡變的概率非常低。腎 AML 惡變的高危因素有：最大直徑＞7 cm、腫瘤壞死、上皮樣類癌型。只有單純性腎上皮樣錯構瘤具有潛在侵襲性。絕大多數學者認為，腎 AML 合併局灶上皮樣改變仍應屬於良性範疇。
　　處理策略
　　當已經確診腎 AML 後，是隨訪還是儘早干預，或者何時干預，具體又有哪些治療措施，是接下來討論的重點。
　　以往對腎 AML 需要治療適應證有：最大直徑＞4 cm，懷疑有惡變，育齡期婦女。但是，該文作者提出，適應證還應包括：合併有＞5 mm 的動脈瘤，TSC 患者，不能堅持隨訪以及急診患者。
　　從目前的數據看，接受隨訪的患者中，絕大部分是散發的、非 TSC 相關的腎 AML。Seyam 教授等對隨訪超過 3 年的腎 AML 患者統計後發現，散發腎 AML 平均以 0.19 cm/年的速度長大，而 TSC 者，AML 長大的速度為 1.25 cm/年。至於腎 AML 應多久隨訪一次，學界都沒有統一的意見，作者認為應視 AML 大小及是否合併 TSC 等綜合決定。
　　有研究表明，超過 4 cm 的腎 AML 不僅發生出血或其他症狀的概率更大，在隨訪期間也長的更快。所以，但凡腫瘤超過 4 cm，尤其合併 TSC 時，應予以干預措施。然而，這種方案並沒有得到全面認可。
　　Ouzaid 等對 130 例腎 AML 患者進行了隨訪（平均隨訪 4 年），起初 80％ 的患者都無任何臨床症狀，38 例患者瘤體最大直徑＞4 cm。期間共有 17 例患者接受了治療，包括 13 例最初直徑＞4 cm 的患者。儘管研究提示初診時已有脅痛或肉眼血尿和瘤體直徑＞4 cm 都是終止隨訪的預測因素，但另一方面也說明，即便擁有這些高危因素，其中 2/3 的患者也還是接受了過度治療。
　　腎 AML 內動脈瘤的大小是決定瘤體是否出血的重要因素。同時，動脈瘤的大小與腎 AML 瘤體大小也呈正相關。對那些最大直徑＞4 cm 的腎 AML，動脈瘤＞5 mm 者，發生破裂出血的幾率也更高。對這種患者，就應該充分告知選擇保守觀察所存在的風險。
　　雖然妊娠期腎 AML 破裂者僅見於個案報道，但後果相當嚴重。Boorjian 教授等在腎 AML 中檢測到雌激素受體和孕激素甚至雄激素的表達，故對於有懷孕計劃的育齡期婦女，積極治療是首選。
　　至於具體的治療手段，目前主要包括手術切除、動脈栓塞、經皮消融和口服 mTOR 抑制劑。
　　1、手術切除
　　手術切除在腎 AML 治療中佔據了大半個江山。隨著保留腎單位手術（NSS）的地位在 RCC 治療中逐漸提升，它也推廣到腎 AML 的治療上。尤其對於 TSC 中那些雙腎多發 AML 者，NSS 能最大程度的保留其殘腎功能，這對患者也是一種莫大的安慰。
　　散發型腎 AML 接受 NSS 術後的併發症發生率和腫瘤複發率都很低。據 Boorjian 等報道，開放式 NSS 術後併發症發生率為 12％，8 年內複發率為 3.4％。常見的併發症有尿漏/瘻、出血和腸梗阻。如果腫瘤體積越大，術中失血量、缺血時間、住院天數也都會相應增加。同 RCC 一樣，腔鏡下 NSS 在腎 AML 治療中的安全性和有效性也都令人滿意。
　　若由於腫瘤位置不理想無法行 NSS，可以考慮行腎臟減瘤手術或栓塞治療。
　　2、 動脈栓塞
　　近年來選擇性動脈栓塞（SAE）也漸為泌尿外科醫師們所青睞。特別在瘤體破裂出血導致血流動力學極不穩定的情況下，SAE 甚至成為首選治療方案（見圖 5）。現在主要用於 SAE 的栓塞劑有乙醇、聚乙烯醇（PVA）和凝膠微球（Embospheres），這 3 種栓塞劑在治療腎 AML 中的安全性孰優孰劣，尚缺乏對比研究的數據。
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　　圖 5.（a）CT 示後腹膜巨大血腫，靠近前面的低密度影，考慮脂肪可能大，結合患者有脅痛、高血壓病史，診斷為右腎 AML 破裂；（b）數字減影血管造影（DSA）見右腎動脈某分支處分葉狀動脈瘤，考慮為出血源頭所在，予以血管栓塞；（c）栓塞後 DSA，出血部位已閉合，患者術後血壓也恢復正常
　　SAE 後複發率比接受 NSS 者更高，文獻報道在 11％~40％ 不等。對於 TSC 者，一般建議終身隨訪。但相比於手術治療，SAE 的住院時間更短，失血也更少。常見的併發症包括：栓塞後綜合徵、血管損傷、膿腎甚至腎梗死以及非目標血管栓塞。栓塞後綜合徵是指發熱、脅痛和白細胞增多，文獻報道約 80％ 患者都曾出現過，但經過保守治療即可恢復。
　　3、 經皮消融
　　經皮消融治療應用尚不廣泛，通常只限於腫瘤較小的無症狀患者。接受射頻消融（RFA）的患者由兩部分組成：一部分是起初疑為 RCC，而後腔鏡下取活檢後提示腎 AML，另一類是影像學診斷明確後直接行 RFA 者。RFA 後接受二次消融、腫瘤複發率和併發症發生率都很低。這也表明消融治療還是有一定的前景。
　　4、 藥物治療
　　對於不能接受手術、栓塞和消融的 TSC 和 LAM 患者，就只能選擇口服 mTOR 藥物治療。
　　mTOR 抑制劑的作用靶點是 mTOR 信號通路。該藥不僅能阻止腫瘤進一步長大，還可使某些腫瘤縮小。西羅莫司是最早的 mTOR 抑制劑，已知目前關於該藥的的 4 項 II 期臨床試驗，共囊括了 94 例存在腎 AML 的 TSC 或 LAM 患者。最後發現，50％ 患者的腫瘤體積縮小，46.8％ 在接受治療後 12 個月時達到部分緩解。
　　在其中 2 項臨床試驗裡，分別服用西羅莫司 24 個月和 12 個月的兩組患者，腫瘤體積和最大直徑沒有明顯差異，這是否說明患者服用西羅莫司在 12 個月時療效就達到峰值？如果是，服藥滿 12 個月後應該如何治療？這都是我們當下面臨的困惑。
　　西羅莫司的毒副反應則主要表現在口腔炎（52％）、高脂血症（40％）、皮損（30％）、呼吸道感染（29％）和蛋白尿（18％）。截止目前，僅報道有 1 例患者死於嚴重的呼吸道感染。
　　另外一種新型 mTOR 抑制劑―依維莫司，除了被美國 FDA 批准用於 TKI 治療失敗的轉移性 RCC 的治療外，還在 EXIST-2 研究中被證實對腎 AML 治療有效。
　　EXIST-2 是一項多中心隨機雙盲對照試驗，共納入 118 例合併 TSC 或 LAM 的腎 AML 患者，隨機分組並分別予以口服依維莫司和安慰劑，中位觀察時間為 38 周，將腫瘤體積縮小 50％ 以上認定為有反應。研究發現，依維莫司組反應率達到 42％，而安慰劑組為 0％，12 個月腫瘤無進展率在依維莫司組和安慰劑組分別為 92％ 和 25％。
　　依維莫司常見的毒副反應包括：口腔炎（48％）、鼻咽炎（24％）、痤瘡樣皮損（22％）、頭痛（22％）、咳嗽（20％）以及高膽固醇血癥（20％）。
　　雖然諸多研究表明依維莫司在治療 TSC 相關腎 AML 的療效和安全性都差強人意，但其療效是否持久、需要多長的服藥療程以及如何控制毒副反應等問題，都尚屬未知。另外，依維莫司對於散發型腎 AML 是否有同樣的療效，也需要相應的臨床試驗來說明。
　　總結
　　腎 AML 是一種較為少見的良性腫瘤，可以散發，也可以合併 TSC 或者 LAM。由於 CT、MRI 等影響學檢查的普及，目前多系偶然中發現，出現血尿等臨床表現已不多見。CT 或 MRI 上見到腫塊內脂肪成分是診斷腎 AML 的重要標誌，但某些脂肪含量較少的腎 AML，從 CT 和普通 MRI 常不易察覺，故需要行 MRI 化學位移同、反相位成像予以明確。
　　對於無症狀而且腫瘤體積＜4 cm 的腎 AML，積極隨訪是首要選擇，而只有那些出現血尿等臨床症狀、瘤體較大、容易破裂出血的腎 AML，才考慮干預治療。手術切除、動脈栓塞是目前應用最多的治療手段，但都應該根據每名患者的具體情況作出相應決策。
　　如果腎 AML 患者合併 TSC、LAM 而殘腎功能欠佳者，口服 mTOR 抑制劑對延緩疾病進展有一定的作用，而且患者對毒副反應耐受尚可。當然，關於腎 AML 的治療還有許多未知之數，就目前而言，應先確定是否合併 TSC 或 LAM，再根據患者情況制定符合切身實際的治療方案。