​同種異體骨椎間融合器的研究進展及臨床應用現狀是甚麼？

　　脊柱退行性疾病，尤其是頸椎、腰椎退行性疾病，是中老年人群常見病、多發病，近年發病率逐年上升，並呈現年輕化趨勢。脊柱融合術安全可靠，已成為治療此類疾病的常用方法，包括前路融合、後路椎間融合、小關節融合、椎板間融合等術式。椎間融合器是一種新興的融合椎體方法，旨在解除神經壓迫、恢復椎間孔高度和脊椎正常生理曲度。椎間融合器術後即可提供早期的前柱穩定性，為椎間成骨創造良好的生物力學條件，因而能顯著提高椎間融合率，同時減少併發症。目前已有多種材質、不同結構的椎間融合器應用於頸腰椎不穩定、滑脫和椎間盤疾病等保守治療無效者，獲得廣泛認可。其中同種異體骨椎間融合器以其良好的成骨活性和臨床療效得到了越來越多關注。現將同種異體骨椎間融合器的研究進展及臨床應用現狀作一綜述。
　　椎間融合器發展簡介
　　Badgy和Kuslich最早設計出適用於人體的椎間融合器，即BAK（BagbyandKuslich）系統，並用於治療退變性下腰痛。在該融合器中填充自體骨後植入椎間隙，再輔以鋼板或椎弓根釘固定，能維持椎間隙高度、恢復前中柱支撐、增加椎間孔容量、解除神經根受壓，並減少了椎間隙塌陷及假關節形成。此後，隨著脊柱生物力學的發展和椎間融合術的廣泛應用，頸椎、腰椎椎間融合器發展迅速，種類日益繁多。
　　現有的椎間融合器材料類型包括鈦合金、碳纖維、聚醚醚酮（PEEK）、可吸收生物材料等。由於材料本身性能所限，製備的椎間融合器均存在各自弊端。鈦合金的彈性模量遠大於人骨，植入後會產生應力遮擋，影響成骨。Wang等回顧了64例使用鈦合金BAK融合器的前路頸椎融合患者臨床資料，發現隨時間推移椎間高度逐漸丟失，9例患者出現融合器下沉，2例患者甚至需再次手術。
　　可見，就長期保持椎間隙高度和脊柱生理彎曲而言，鈦合金BAK融合器不是一理想選擇。另外，有研究表明在骨質疏鬆患者中，金屬融合器更容易發生下沉，可能加劇神經壓迫症狀。碳纖維彈性模量更接近正常骨組織，但生物相容性差，長期使用會產生小碎屑，引發無菌性炎症。可吸收生物材料融合器多由聚乳酸製成，其降解產物會造成局部酸性環境，不利於成骨。
　　此外，可吸收生物材料的吸收時間與人體成骨時間常不匹配，容易在椎體達到骨性融合前失效，導致椎間隙下降。PEEK材料機械強度高、惰性高、生物相容性好、加工方式靈活，是目前臨床應用最廣泛的椎間融合器材料。但其作為一種聚合材料，本身不可吸收，只能作為一種異物存在於椎間隙中，佔據了正常骨組織融合所需空間，可能會影響融合速度和力學強度。Lee等觀察了使用PEEK融合器行後路腰椎融合術的49個融合節段，結果提示PEEK融合器術後形成穩固融合的時間較晚。由於上述材料的不足，臨床上需要一種強度與骨接近，並具有良好骨傳導性和骨誘導性的椎間融合器。因此，同種異體骨椎間融合器得到了越來越多關注。
　　同種異體骨椎間融合器的原理和發展
　　1908年Axhausen提出了“爬行替代”理論並沿用至今，認為移植骨塊具備成骨活性，能為新骨形成提供成骨環境和支架作用，新生骨組織可沿其表面生長，同時移植骨塊逐漸降解並被新骨完全替代。臨床上使用的同種異體骨包括松質骨和皮質骨，均具有天然三維網孔結構，富含成骨所需的各種生長因子，兼具骨傳導和骨誘導優勢，可被爬行替代。單純松質骨行椎間植骨的融合率在46％～90％之間，且術後易發生椎間隙下降，需要前路鋼板或後路椎弓根釘等內固定物提供額外的生物力學支持。同種異體皮質骨製成的椎間融合器在保留良好成骨能力同時，可提供前柱軸向支撐，避免椎間隙下降，國外已有使用同種異體股骨環治療下腰痛的研究報道，均取得了良好療效。
　　同種異體骨椎間融合器的生物力學原理
　　同種異體骨通常在供體死亡24h內獲取，並立即加工，採用新鮮冷凍或冷凍乾燥保存。同種異體骨移植後主要通過骨傳導和骨誘導促進移植部位形成新骨，並且移植骨逐漸降解直至被新骨完全替代。免疫排斥反應是同種異體骨存活的主要障礙，經冷凍處理後骨的抗原性降低，可大大降低免疫排斥反應發生率。目前推薦使用深低溫（―80℃）保存，在此溫度下，酶的活性基本消失，對降低免疫原性有一定作用，且力學強度保持不變，可使同種異體骨保存數年。
　　椎間融合器的力學穩定性主要來源於撐開-壓縮效應和界面負荷均分作用。植入椎間融合器後，撐開力使融合節段周圍的軟組織處於持續張力狀態，融合節段和融合器達到三維超靜力學固定，獲得抗剪切、旋轉效應，發揮自穩作用，因此椎間融合器可為脊柱提供即刻和早期的融合穩定性。此外，椎間融合器具有解剖學支架作用，即通過恢復椎間隙高度，重建脊柱前中柱的力學和解剖學穩定性，恢復並維持脊柱的生理彎曲，擴大椎間孔，緩解神經根受壓。
　　早期的環狀同種異體骨椎間融合器
　　早期的同種異體骨椎間融合器，只是採用同種異體腓骨、股骨等長骨簡單加工後形成的環狀融合器。Liljenqvist等報道了41例患者使用同種異體股骨環椎間融合平均隨訪30.6個月的結果，平均融合率高達95％，平均融合時間為8.7個月。Janssen等使用同種異體股骨環治療137例患者，並平均隨訪18個月，94％患者獲牢固融合。他們認為同種異體骨可提供滿意的生物學環境。
　　但由於股骨環的形狀和大小所限，其只能用於前路椎間融合術，且多用於腰椎。同種異體腓骨環則常用於頸椎前路融合，也有學者將多個同種異體腓骨環聯合用於腰椎後路融合。Slosar等在同種異體腓骨環內填充含BMP-2的自體骨，用於椎間盤退變、椎體滑脫和退行性脊柱側彎患者的前路腰椎融合術，所有患者（45例/103個節段）均在術後6個月達椎間融合，且無嚴重併發症發生。
　　由於自體髂骨具有良好的成骨活性，其獲得的融合率和臨床療效被視作評價椎間融合術的金標準，因此與自體髂骨比較的結果對臨床工作有重要的參考價值。一項半隨機的前瞻性對照研究中，在前路頸椎融合術中分別使用同種異體腓骨環和自體髂骨，雖然腓骨環的椎間融合較自體髂骨延遲（6個月時腓骨環融合率為63.1％，而自體髂骨達到了89.2％），但二者在24個月時融合率相當，融合器下降發生率也無差別。
　　因此在前路頸椎融合術中，同種異體腓骨環是一種替代自體髂骨的合適選擇。上述同種異體骨椎間融合器由於未採用適合椎間隙解剖形狀的設計，與終板接觸面小，易因應力集中而切割終板，導致融合器下降或退出、假關節形成等併發症增多；同種異體骨環根據天然材料加工而成，存在規格不規範、力學強度差異大、尺寸常過大或過小、天然外形不便把持操作等問題，難以滿足外科手術的規範化操作需求，尤其不能適應脊柱外科微創化發展的趨勢。
　　解剖型同種異體骨椎間融合器
　　針對簡單腓骨環、股骨環的不足，符合椎間隙解剖學特點的同種異體骨椎間融合器逐漸應用於椎間融合術。此類融合器的主要設計特點包括：上下表面有一定的凸起弧度，與終板略凹陷的解剖外觀相吻合；與椎體終板相接觸部分粗糙或為鋸齒狀，增加了與終板的接觸面積，且不易向後方脫出；部分融合器設計製作中還考慮到了頸椎、腰椎的前凸角；形成外形規範和規格齊全的系列產品，配備了專用器械。
　　經過精細加工的同種異體骨椎間融合器在臨床上取得了良好效果。Barnes等和Arnold等分別報道了一種用於後路融合術的同種異體骨椎間融合器，該融合器由上下兩片皮質骨拼接製成，上下表面有齒狀凸起，植入時需將2枚融合器平行植入椎間隙。在一項多中心的前瞻性研究中，解剖型同種異體骨椎間融合器的臨床效果在與PEEK融合器的對照研究中得到了肯定，其融合率為95.2％，患者Oswestry功能障礙指數顯著改善，與PEEK融合器比較無明顯差異，椎間隙無明顯下降，未發生椎體滑脫、內固定物鬆動等嚴重併發症。另有一項循證研究也證實瞭解剖型同種異體骨椎間融合器與PEEK融合器有相同的融合率和臨床效果。
　　解剖型同種異體骨椎間融合器是將皮質骨切割塑型後拼接而成，外形可根據需要設計加工。因此其應用範圍不受原材料尺寸和外觀的限制，使有限的同種異體骨原材料得到了最大限度的利用。有研究將一種股骨皮質骨製成的解剖型椎間融合器用於前路頸椎融合術，並與腓骨皮質骨來源的融合器比較，經12個月隨訪，雖然疼痛視覺模擬評分（VAS）、頸椎功能障礙指數（NDI）無明顯差異，但股骨融合器比腓骨融合器更早形成融合，同時股骨融合器出現沉降的情況略少於腓骨融合器；此外，CT檢查發現股骨和腓骨融合器均有不同比例的形態改變（骨折或碎裂），發生率分別為10.8％和53.2％。
　　由於PEEK、碳纖維等融合器極少碎裂，同種異體骨椎間融合器發生碎裂的情況值得關注。股骨融合器發生碎裂較少的原因可能是：股骨、腓骨密度相同，但股骨的強度指數比腓骨大；股骨皮質骨更厚，抗壓強度大。當然，這一狀況也可能是同種異體骨被吸收、新骨形成過程中的正常現象。雖然該報道中融合率令人滿意，也未出現嚴重併發症，但隨著隨訪時間延長是否會出現遠期併發症，值得進一步觀察和研究。
　　同種異體骨椎間融合器的臨床應用
　　適應證
　　同種異體骨椎間融合器適用於幾乎全部傳統金屬或人工合成材料的融合器使用範疇。以頸椎間融合器為例：頸椎間融合器臨床應用報道的適應證為保守治療無效的神經根型頸椎病、退變性頸椎節段性不穩、非多節段受壓（3節段以上）的脊髓型頸椎病等。在禁忌證方面，Harcker等強調，當患者存在骨質疏鬆症時，同種異體骨椎間融合器與其他材料融合器一樣容易發生下降，因此不適用於重度骨質疏鬆患者。此外，椎間融合器的設計源於撐開-壓縮效應，椎體外傷性骨折脫位破壞了相應的韌帶和纖維環組織，亦不能被列為手術適應證。
　　椎間融合器中的充填物
　　椎間融合術中常將椎間減壓操作時取出的自體松質骨充填於融合器內，自體骨良好的免疫相容性和促成骨作用有利於骨融合。自體骨不足時則廣泛採用同種異體松質骨填充，並常使用重組人BMP-2促進融合。不少研究者認為BMP-2可使融合率達100％，但同時發現早期併發症增多，主要是骨吸收或一過性椎間隙下降。考慮到VAS評分和融合率無差別，有研究者認為骨吸收應被視作融合的過程而不是併發症。
　　臨床融合的評判
　　傳統金屬類椎間融合器術後判斷融合十分困難。由於X線不能透過金屬且會在金屬周圍形成偽影，X線片上不能直接顯示融合器內部及周圍骨小梁的生長連接，因此難以從影像學上判斷是否實現了椎體間融合。而同種異體骨融合器不會明顯遮擋X線，在影像學判斷上具有顯著優勢。一般來說，X線片顯示椎間出現新生骨小梁連接即可認為已融合。新生骨小梁連接至少代表了椎節間的功能性穩定，融合器內的骨性纖維連接或鎖卡可能提供了這種穩定。此外，患者無痛、椎節無活動，也可作為判定骨性融合的依據。
　　小結
　　同種異體骨椎間融合器的優點可簡單概括為以下五點：①融合器結構更符合正常椎間隙形態；②彈性模量接近正常人體骨骼；③對影像學檢查影響小；④可完全吸收；⑤有良好的成骨活性。雖然同種異體骨椎間融合器在臨床應用中表現出了良好效果，理論上有成骨活性、彈性模量等優勢，但目前仍無充足證據表明同種異體骨椎間融合器比PEEK等其他質材融合器有明顯優勢；同時由於同種異體骨椎間融合器投入使用的時間相對較短，缺乏長期隨訪資料判斷其遠期效果；其在融合過程中的病理學變化和影像學表現均與金屬或合成材料融合器不同，值得深入研究。因此，仍需深入研究同種異體骨椎間融合器的最佳適應證和遠期效果，以期為臨床決策提供充足證據。