髓母細胞瘤是最常見的兒童原發惡性腦腫瘤，是中樞神經系統惡性程度最高的神經上皮性腫瘤之一。它的發病率達到，在所有兒童中樞神經系統腫瘤中僅次於星形細胞瘤，位居第二。是一種嚴重威脅兒童生命和生存質量的惡性腫瘤。近年來關於兒童髓母細胞瘤發病機制和治療方面的研究進展很快，患者的生存率大幅提高，國外常有高達80-90％甚至以上的5年生存率的報道，相當部分病例可以獲得長期生存。以往關於該病預後不良的印象已徹底改觀。另一方面，隨著術後放化療的普遍應用，如何處理放化療後的近期遠期併發症的問題也越來越受到關注。本文著重從放療、化療、預後等方面回顧了近幾年兒童髓母細胞瘤治療方面的新進展新觀點。
髓母細胞瘤生長於小腦和四腦室，其發生率僅次於星形細胞瘤。發病高峰年齡在7歲左右。髓母細胞瘤具有高度的柔腦膜轉移傾向，尤其在低齡兒童中常見。
髓母細胞瘤（MB）是最常見的兒童原發惡性腦腫瘤，是中樞神經系統惡性程度最高的神經上皮性腫瘤之一，屬於原始神經外胚層腫瘤（PNETS）的一種，在WHO的神經系統腫瘤分級中屬於Ⅳ級。
PNETS屬於神經系統胚胎性腫瘤的一種，惡性程度極高，起源於胚胎殘餘細胞，可發生在腦組織的任何部位。發生在小腦的PNETS叫做髓母細胞瘤，所以髓母細胞瘤也被稱作小腦原始神經上皮腫瘤；發生在大腦和脊髓的類似結構統稱為PNETS。髓母細胞瘤和PNETS在成人中很少見，絕大多數發生於兒童。PNETS的細胞成分具有多能性分化，包括神經元、星形細胞、室管膜、肌肉和黑色素等。MB來源於胚胎殘餘組織。一種可能是起源於小腦胚胎的外顆粒細胞層，約在出生後半年內逐漸消失。另一種可能起源於後髓帆室管膜增殖中心的原始細胞，這些細胞可能在出生後數年仍然存在。
MB是一種對放化療都敏感的腫瘤。標準的術後治療包括放療和化療。
近年來MB患兒的預後明顯改善，在部分早期MB患兒中甚至達到了90％的5年生存率。治療效果的改善主要歸功於三個方面：
（1）外科手術技術的提高；
（2）放療、尤其是全腦全脊髓放療的應用；
（3）最近幾年對化療在兒童MB治療中作用認識的提高。
目前髓母細胞瘤治療的難點主要有兩個：
（1）如何處理由常規劑量放療在兒童中引起的認知障礙和生長髮育遲緩等遠期併發症；
（2）如何在降低放化療副作用的同時提高低齡兒童髓母細胞瘤患者的生存率。
1、MB的分級、分期及臨床預後因素
國際上的慣用的分級方法是把兒童MB分為高危組和低危組。分級的依據主要是：
（1）有無蛛網膜下腔轉移（2）患者的年齡（3）術後殘留的大小。
表1.兒童MB的分級
低危組、高危組
初診年齡 ＞3歲 ≤3歲
M0期
術後殘留＜1.5cm2 ＞1.5cm2
研究證明，是否有蛛網膜下腔轉移和患者的年齡是肯定的預後因素。而近年來越來越多的學者認為術後殘留並不影響患者的預後，理由是MB在病理學上無明顯邊界，嚴格意義上的“全切除”無法作到，而少量的術後殘留完全可以被術後輔助放療所殺滅。
事實上，最常用的兒童MB分級法是Chang氏後顱凹MB分期系統：
表2. Chang氏後顱凹MB分期系統
腫瘤位於原位
T1腫瘤直徑＜3cm；侷限於蚓部、四室頂或者部分侵入小腦半球
T2腫瘤直徑≥3cm；進一步侵犯臨近結構或者部分填塞四腦室
T3a腫瘤侵入兩個以上臨近結構或者完全填塞四腦室（延伸至導水管、四腦室後正中孔或兩側孔）並伴隨明顯的腦積水
T3b腫瘤起源於四室底並填塞四腦室
T4腫瘤進一步通過導水管延伸至三腦室或向下延伸至上段頸髓
出現播散轉移
M0無蛛網膜下腔轉移證據
M1腦脊液細胞學檢查發現腫瘤細胞
M2在腦部蛛網膜下腔或側腦室三腦室發現結節性轉移灶
M3在脊髓蛛網膜下腔發現結節性轉移灶
M4神經系統外轉移
對於M分期的界定主要依賴於神經影像學檢查和CSF細胞學檢查。理想的作法是做到術前完成評估，即影像學檢查和CSF細胞學檢查都在術前完成。因為術後的神經影像和CSF細胞成分不可避免的會受到手術的影響。如果術前未能完成MRI或CSF細胞學檢查，那麼這兩項檢查至少應該在術後10-14天后進行，以避免手術造成的人為影響。CSF標本應該從腰穿獲得。因為很多情況下在腦室內CSF（-）時，腰穿CSF已能檢出腫瘤細胞。
通常認為M0期患者預後良好，M1-4期患者預後不良。而Jenkin最近研究發現，M1期也就是有CSF播散但MRI尚無結節性瘤灶發現時，其預後與完全無CSF擴散患者無明顯差異。Zeltzer和Kortmann也得出過同樣的結論。
2、生物學預後因素
最近在分子和細胞腫瘤生物學研究方面的進展使人們對MB的發生機制的認識有了新的提高。一些研究人員發現：MB患者發病時腫瘤細胞凋亡的程度和患者的預後之間存在相關性。一些研究人員用一種脫氧核糖核酸轉位酶末端標記物來檢測在43例兒童MB患兒的腫瘤標本中的細胞凋亡程度。作者發現具有高凋亡指數（即每高倍視野下的平均凋亡細胞數）的腫瘤標本總是對應著該患兒良好的預後，而這一生物學指標對預後的影響是獨立的，並不受臨床分級（高危或低危人群）的影響。
一個研究小組發現兒童MB患兒中TrkC的表達總是帶來良好的預後。TrkC是一種高親和性的神經營養因子受體。儘管神經營養因子在腫瘤生長過程中的確切作用尚不明瞭，但人們推測TrkC通過神經營養因子-3的激活可以介導腫瘤細胞凋亡，進而抑制腫瘤生長。
Grotzer分析了福爾馬林固定的87個PNETS兒童的腫瘤標本中TrkC的表達。使用單因素方差分析發現TrkC表達是唯一一個最重要的生物學預後因素，並提出一個新的PNETS腫瘤危險度分級法：⑴高危組：TrkC表達水平低；臨床分期≥M1期⑵中危組：TrkC表達水平低；臨床分期≥M0期⑶低危組：TrkC表達水平高；無論M分期的早晚。
某些神經肽也在小腦的正常發育和腫瘤的生長中起一定作用。神經肽生長抑素SS-14是一種小腦生長髮育的調控因子。一項研究已經證實SS-14在小腦髓母細胞瘤中的表達。這一發現提示SS-14可能在腫瘤細胞的分化和增殖中起作用。另外，腸血管活性肽（VIP）受體的表達也在MB中被發現，研究證明VIP能夠抑制MB腫瘤細胞系的增殖。
3、放療
放療，尤其是全腦全脊髓放療是兒童MB術後的首選治療。國外有人把全腦全脊髓放療稱為MB治療的“金標準”。
Helseth總結了1960-1997年間的111例兒童後顱凹MB，在放療尚未出現的1960-1973年間MB的5年生存率是0；而在1974年之後由於放療被引入到MB的常規治療當中，5年生存率躍至53％。其中34個病人已經存活了13.5年。這一治療上的飛躍歸功於放療的在術後病人中的普遍應用。Helseth同時也指出，放療的副作用也象它的治療效果一樣突出。本組中61％的患兒出現了與放療相關的後遺症：生長髮育遲緩和認知、學習能力、社交障礙。放療就象一把“雙刃劍”。一方面它為MB的治療帶來了突破，另一方面如何減少放療後的各種遠期併發症成為MB治療中的一個難點。
在單獨的病灶局部放療後，只有不到10％的兒童可以在5年後保持無復發生存。相比之下，在經過全腦全脊髓放療+局部放療的患兒中5年無復發生存可以達到50％以上。這足以證明全腦全脊髓放療在兒童MB治療中的重要性。
目前常規的全腦全脊髓放療量在3600cGy（以每天150-180 cGy的劑量分割）。病灶局部或後顱凹的放療量應達到5400 cGy或以上，也就是對原發病灶區域再給予1800 cGy的補充量。
在兒童MB的放療中，最近研究的熱點主要有兩個：
（1）對於低危兒童人群在不影響整體生存率的前提下，是否可以通過減少全腦全脊髓放療量來減少認知障礙等遠期併發症的發生；
（2）是否可以通過高分割的放療方法來減少放療的副反應。
Deutsch為了研究在M0期MB患兒中降低術後放療劑量的可行性，進行了一項前瞻性的隨機對照研究。他把1986-1990年間126個位於3-21歲之間的T1-3a M0期MB患者隨機分成兩組。第一組給予常規的3600 cGy（分13次分割），第二組給予2340 cGy（分13次分割），結果實驗在進行到16個月時被迫終止，因為在第16個月的階段分析中發現第二組中的複發率和播散轉移率遠遠高於第一組。Thomas也作了類似的隨機對照實驗並得到同樣的結論。低劑量全腦全脊髓放療組在治療後第5年的總複發率和播散轉移率都高於對照組。8年無病生存率在實驗組和對照組分別是52％和67％。
為了探討低劑量全腦全脊髓放療+輔助化療在MB兒童中的治療價值，Packer對65例3-10歲MB患兒行低劑量全腦全脊髓放療（23.4Gy）+常規量局部放療（55.8 Gy）。在放療期間和放療後以長春新鹼、CCNU和順鉑進行化療。本組的5年無復發生存率達到79％，比文獻報道的兒童MB60％的生存率顯然要高。Packer認為在M0期MB患兒中使用低劑量全腦全脊髓放療+輔助化療是一種有效的方法，既減少了放療損傷，又保證了患者生存率。
然而這一方法在高危組兒童中並不適用。
為了探討低劑量放療在高危組兒童MB治療中的可行性。Prodas對1984-1992年間的34例PNETS患者進行低劑量全腦全脊髓放療+化療。其中MB27例，松果體母細胞瘤5例，幕上PNETS2例。在27例MB患兒中M0期12例，M1期以上15例。治療後5年無病生存率和生存率在M0期分別為52％和73％；在M1期以上為20％和40％。作者得出結論：在高危組MB患兒中使用低劑量全腦全脊髓放療並不能改善患者的預後，相反只能增加復發和播散轉移的危險。分析療效不佳的原因和全腦全脊髓放療劑量不足直接相關。
高分割放療是近年來為降低放療的遠期併發症而進行的另一項嘗試。
Prados在39例新診斷的PNETS患兒的治療中採用了高分割放療（原發灶72 Gy，神經軸30 Gy）。結果低危組兒童的5年生存率為69％，其中44％的病例在原發病灶以外發現了播散轉移。這組病例不能說明高分割放療可以明顯改善MB患兒的預後。
Allen對1989年-1995年間治療的23例3歲以上的PNETS兒童採用了高分割的放療方案，並輔以化療。其中19例為MB，M0期15例（所有M0期患兒都是T3b-T4期），M1期以上4例。所有患者都經過手術治療，放療在術後4周內開始，給予每日兩次1Gy的分割量（神經軸36 Gy，病灶局部72 Gy）。結果15例M0期患兒達到了95％的6.5年無復發生存率。這一組病例似乎得到了良好的治療效果，但是由於本組例數不多，尚缺乏說服力。
由於對高分割放療，目前國際上尚缺乏隨機雙盲實驗作為依據，所以對其確切的可行性尚有待於進一步探討；對於這一方案是否確實可以減少神經內分泌功能失調及智力障礙等遠期併發症的發生還有待於長期的臨床觀察。
最近有人把立體定向技術應用於MB的治療中，認為可以儘可能將放療劑量集中在瘤床，同時最大限度的減少對瘤床周圍正常腦組織的放射性損害，尤其減少了耳蝸受照射而引起的聽力損害。但這一放療方法的遠期療效還有待於進一步研究。
4、化療
早在七八十年代，對於化療在高危MB患兒中治療作用的研究已經證實在高危組MB患兒中放療後輔以化療可以明顯改善患兒的預後。為了進一步證實化療在MB患兒治療中的作用，並探討低危組MB患兒對化療的反應性。Packer採用常規放療加化療治療了一組MB患兒，在放療同時給予長春新鹼化療，在放療後採用CCNU加順鉑進行化療。結果高危組63名患兒的5年無病生存率達到85％，低危組的無病生存率達到了90％了，而在同期研究者所治療的未行化療的一組MB患兒中，5年生存率只有50％。可見，化療在兒童MB治療中的作用是非常肯定的。
既然在兒童MB治療中，放療和化療都是確切有效的治療方法。那麼在MB患兒術後輔助治療的實施中是先放療治療效果好，還是先化療再放療對患者更有益呢？
最近，有的學者提出一種所謂的“新輔助化療”（neoadjuvant chemotherapy）方法，也即放療前化療。這一方法的提出是基於這樣一種觀點：
（1）患兒對化療的耐受性會更好，因為在化療開始時患者的骨髓儲備尚未遭到破壞；
（2）雖然放療和應用順鉑的化療都具有耳毒性，但先化療再放療的次序與放療後化療會減低耳毒性的程度；
（3）這一方法可以減少術後殘留，從而提高放療的治療效果。然而事實證明，這種假設的觀點並不完全正確。
患兒對化療引起的骨髓抑制的耐受性是提高了，但由於化療本身引起的嚴重的骨髓抑制卻延誤了放療的時機或被迫延長了放療的療程，這顯然不利於對MB的規範治療從而影響了治療效果。
美國兒童癌症協作組（The Children’s Cancer Group）對比了兩種治療方案在兒童MB中的治療效果。一種採用“eight drugs in one day”的化療方案，分別在放療前和放療後應用。另一種採用先放療再給予長春新鹼、CCNU和強的松化療的方案。結果放療前化療組和放療後化療組的5年無病生存率分別為45％和63％。最近兩個分別在德國和美國進行的臨床實驗也得到了類似結論。
歸納起來，目前的研究結果傾向於先放療再化療的治療方案。
高危組兒童MB的治療效果一直難以令人滿意。雖然有高85％5年生存率的報道，但大多數病例組無法達到這樣的生存率。高危組兒童生存率的提高有賴於放療和化療劑量的增加，而這不可避免的會使放化療併發症更加突出。近來這方面的研究主要集中在如何通過增加化療藥的藥物強度或增加藥物劑量來提高患者生存率。而對於由此而引起的嚴重骨髓抑制，有的學者提出用骨髓移植來維持化療的正常進行。
對於放療後復發的兒童MB病例，其預後極差，大部分患兒會在復發後的18個月內死亡。常規化療無法控制疾病的進展。研究發現，高劑量化療配合骨髓移植會在30-40％的復發病例中獲得長期控制。
5、低齡兒童的治療
兒童MB治療中最棘手的要算3歲以下低齡MB患兒的治療。3歲以下的低齡兒童患MB會面臨更高的復發危險，同時在治療後也更容易出現遠期併發症。低齡兒童MB患者初次診斷時多已伴有播散轉移，這可能是其預後不良的一個原因。
Rivera分析了49個3歲以下兒童MB患兒的生存率，經過手術+放療或化療後的總體生存率為38％。在M0期患兒為40％；M1期以上患兒為32％。低齡兒童MB患者的治療後複發率很高。Kalifa報導了一組35例低齡MB患兒治療後77％的高複發率。低齡MB患兒的復發時間多為術後6-9個月。
因嬰幼兒對放療的耐受性差，常用的治療方案是給予低於常規劑量15-25％的全腦全脊髓及後顱凹放療量。但這一方法常引起復發率明顯升高，而輔助化療並不能補償放療量不足帶來的治療效果下降。
也有人試圖在小兒滿3週歲之前用化療來代替放療，在患兒滿3歲後再開始正規放療，以避免在嬰幼兒期這一“易感期”受到放射損傷。但基於這一方法的若干臨床實驗的結論並不一致，看來這一方法的可行性尚有待進一步研究。
而且實踐證明：一些術後先化療，3歲以後再放療或者乾脆術後單一化療的方法無法達到常規術後放療達到的生存率。這也從另一個方面證明放療在低齡兒童組治療中同樣有不可忽視的作用。
目前低齡兒童MB患者治療的研究熱點主要集中強化化療鞘內注射化療兩個方面。
