藥物性肝損傷的診斷和治療
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
茅益民
藥物是一柄雙刃劍，在發揮臨床療效治療疾病的同時，藥物的不良反應也同時對人類的健康造成傷害。隨著新藥的大量研發並上市應用於臨床，人類暴露於各類藥物的程度大大增加，因此，藥物的安全性問題已越來越受到人們的重視。肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。藥物性肝損傷屬藥物不良反應範疇，是指在治療過程中，應用治療劑量的藥物,由藥物本身或其代謝產物而引起的程度不同的直接或間接的肝臟損害。上海仁濟醫院消化內科茅益民
一、流行病學
藥物性肝損傷的發生率僅次於藥物引起的皮膚粘膜損害和藥物熱。在歐美國家，藥物性肝損傷約佔黃疸住院病人中的2%~5%，“急性肝炎”住院病人中的10%；在老年肝病患者中藥物性肝損傷可達20%以上；歐美國家中約30%~40%急性肝功衰竭是由藥物引起。據 2001年美國統計的數據，每年發生急性肝功衰竭約2000例，超過50％以上由藥物引起，其中36%為非甾體類消炎藥，16%的肝損傷為特異質所致。我國目前尚缺乏相應的流行病學資料。
二、易患因素
藥物性肝病的易患因素很多，不同種類的藥物，易患因素也不相同，最常見的易患因素從宿主角度包括老年或兒童、女性、遺傳背景、營養狀態、酗酒和合並糖尿病、腎功能衰竭、HIV感染及其他肝病等。從藥物的角度看，易患因素常包括藥物的劑量、其他藥物反應、合併應用多種藥物等。如果已經有一種或多種易患因素，在選擇用藥的時候要慎重考慮，避免使用可能增加肝毒性的藥物。
三、藥物的代謝及影響因素
藥物在體內的代謝分為兩相。第一相為氧化反應，主要由細胞色素P450系統參與，將非極性的脂溶性藥物,通過氧化、還原和水解等反應，代謝為含極性基團的水溶性代謝產物；第二相為結合反應，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽參與，將上述代謝物代謝為高水溶性易於排洩的代謝產物。
細胞色素P450（CYP450）氧化酶是參與藥物代謝最主要的肝藥酶，有許多同工酶，目前已發現人類CYP有28種同工酶，主要分佈於線粒體、微粒體或兩者皆有。CYP450有明顯個體差異，具有相當大的遺傳多態性。由於遺傳多態性，藥物代謝的表型不同，即強(正常)代謝型(EM)、弱(慢)代謝型（PM）、中間代謝型（IM）、超快代謝型（UM），PM者與EM比較藥時曲線下面積(AUC)可提高10~100倍，常規藥量即可出現不良反應，應引起臨床重視。因此，CYP450遺傳的多態性直接影響藥物的代謝途徑和代謝速度，從而影響藥物的療效和安全性。
目前已知，90%以上藥物代謝和解毒在肝微粒體CYP450完成，其中CYP1、2、3佔肝內CYP450總量的70%以上,主要代謝外源性毒物（藥物、毒藥），保守性差；CYP4主要代謝內源性物質，具高度特異性及保守性。
個體差異、飲食、酒、吸菸、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸）及藥物間互相作用等是影響藥物代謝的主要因素。
四、藥物性肝損傷機制
藥物性肝損傷可分為可預測性和不可預測性兩種。前者主要是藥物的直接毒性作用所致；後者根據其發生機制又可以分為代謝異常和過敏反應兩類,即代謝特異質和過敏特異體質。藥物引起肝損傷的機制主要包括細胞膜破壞、膽汁鬱積、CYP450激活產生的代謝產物造成的損傷、形成靶抗原激活免疫反應、TNFα激活誘導細胞凋亡、線粒體損傷等。線粒體損害是藥物、毒物誘致細胞損傷的早期共同事件，氧應激參與藥物直接損傷、免疫介導損傷及代謝特異性損傷的發病過程。
五、臨床特點
臨床上，藥物性肝損傷涉及幾乎所有肝損傷類型，包括急性或慢性肝實質細胞損傷、膽汁鬱積、脂肪變、肝纖維化、肝硬化、血管病變、良惡性腫瘤等。藥物性肝損傷的臨床表現不一，從無症狀的輕微肝臟生化功能改變到急性爆發性肝功能衰竭甚至死亡，通常與損肝藥物的種類及引起肝損傷的不同機理有關。急性藥物性肝損傷尚可出現肝外表現，如發熱、皮疹、溶血性貧血，骨髓損傷、腎損傷，胃腸道潰瘍、胰腺炎以及嗜酸細胞增多、淋巴細胞增多等。
藥物性肝病造成的肝功能異常可分為肝細胞損傷型、膽汁鬱積型及混合型。肝細胞損傷型者ALT≥3×ULN或ALT/AKP≥5，臨床以 ALT和AST顯著升高為主要特徵而ALP可正常或輕微升高，膽紅素可有不同程度升高，臨床表現類似一般急性病毒性肝炎，可有乏力、納減、上腹不適、噁心、嘔吐、黃疸、尿色深等前驅症狀。 AKP≥2×ULN或ALT/AKP≤2則稱為膽汁鬱積型，其臨床表現、體徵與實驗室表現與肝內淤膽、肝外膽道梗阻、急性膽管炎相似。臨床以AKP、GGT、5｀－核苷酶和膽管損傷的其他指標如膽汁酸升高為特徵, 轉氨酶可輕度升高，膽鹽、脂蛋白Ｘ及膽固醇升高，而抗線粒體抗體陰性。臨床表現包括黃疸、皮疹和不同程度反映肝實質性損傷的症狀，包括厭食、疲倦不適、上腹痛、搔癢、右上腹壓痛及肝腫大等症狀和體徵，其中搔癢是膽汁淤積的較特異症狀，可發生於20-50%的黃疸病人中。混合型則ALT/AKP＝2～5,臨床兼具肝細胞損傷型和膽汁鬱積型的特點。
1975年，Hyman zimmerman提出Hy，s規則，即藥物性肝損傷出現ALT≥3ULN+TBil ≥2ULN，在無膽道梗阻時即使停用相關藥物，死亡率可高達10%。此規則是FDA評估新藥研發中評價肝毒性的參考標準。近來，有研究表明Hy，s規則中的ALT≥3ULN缺乏特異性，加TBil ≥2ULN雖可提高特異性，但敏感性不高，最近有驗證認為AST+TBil對臨床結局及肝移植預後更有評估價值。
四、診斷
藥物性肝病因發病時間差異大、臨床表現與用藥關係隱蔽、臨床醫生對藥物安全性認識的不足、臨床存在其他引起肝損傷的疾病或因素等，因此本病常常被誤診或漏診。通常，臨床診斷藥物性肝病時，需符合下述基本條件：（1）有藥物接觸史及與之相一致的潛伏期，潛伏期因藥物肝毒性種類而各異，免疫特異質性者多為1-5周，代謝特異質性者短則數週、數月，長則1年以上；（2）能排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常；（3）一旦擬診為藥物性肝病，停藥後，血清ALT應於8天后開始逐步下降，並於30天內不再上升，其他血清肝功能指標亦應有所改善。藥物性肝病診斷的參考條件包括：（1）肝外系統表現，如發熱、皮疹、關節痛或淋巴結腫大等，有系統脈管炎者；（2）血象顯示嗜酸性粒細胞增多（大於6%）、假性單核細胞增多等；（3）免疫學檢查，應用相關藥物致敏的巨噬細胞（或白細胞）移動抑制試驗及（或）淋巴細胞轉化試驗陽性；（4）提示藥物性肝病的組織學改變，可呈現肝小葉或腺泡的區帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等；（5）偶爾因再次給藥，迅速激發疾病復燃。
目前，對藥物性肝病尚無統一、公認的診斷標準。鑑別肝損傷是否是藥物因素引起，需遵循Karach和Lasagna評價準則，即用藥與反應出現的時間順序是否合理、以往是否有該藥反應的報道、發生反應後撤藥的結果、反應症狀清除後再次用藥出現的情況、有否其它原因或混雜因素。較常用的診斷標準包括Maria診斷量表、改良Danan評分表和2004年日本DDW改良表等。
五、治療
立即停用致肝損藥物和可疑藥物是藥物性肝病治療最主要的措施，多數輕度藥物性肝損傷能短期內恢復。但如果用於治療基礎疾病的致肝損藥物不能停用，甚至不能改用其他藥物代替，這時需權衡利弊，可通過減少藥物劑量，改變藥物的用法等達到既能有效控制原有基礎疾病又儘可能降低肝損傷程度的目的。
促進體內藥物的清除、選擇非特異性和特異性的解毒劑是藥物性肝損傷治療的主要手段。N-乙酰半胱氨酸對對乙酰氨基酚過量的患者可解毒已形成的反應性代謝物，早期給藥可獲較好效果。
重症患者或肝功能衰竭者, 加強支持治療，按肝功能衰竭作積極處理，可考慮人工肝支持和肝移植治療。
六、展望
藥物的肝臟毒性是越來越受關注的臨床問題，加強這方面的重視和研究對保障藥物安全性具重大意義，實行早期警戒，預示未來服藥的危險性，chyka等認為約50%的藥源性損害是完全可避免的。
掌握用藥指徵，合理用藥是減少藥物性肝病的主要措施。注意兒童、老年人、原有肝病病史患者等特殊人群的用藥；注意藥物間相互作用，避免同時使用相同代謝途徑的藥物；治療前充分了解藥物的代謝特點、用法用量及安全性方面信息；治療前充分了解患者的既往用藥曾出現的不良反應及過敏史等是減少藥物藥物性肝損傷的有效手段。有條件單位應建立藥物濃度監測，發揮臨床藥師的作用。
藥物性肝病一旦診斷成立，應及時按藥物不良反應要求報告，據統計，目前僅約10%肝損病例列入統計。據2002年中國和美國藥物不良反應報告比較，美國2.5億人口，年報告不良反應29萬份；而中國13億人口，年報告不良反應低於1萬份，其中9個省市為0。重視藥物性肝損傷、重視藥物安全性、建立我國的DILI數據庫已迫在眉睫。
參 考 文 獻
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