《中國腫瘤時訊》：瞭解肺癌新生血管生成的具體機制，對找到抑制腫瘤血管的合適靶點，從而開發出有效的抗肺癌治療方法，具有十分重要的意義。請您就肺癌新生血管生成的過程和機制做一概述。
臧遠勝主任：肺癌新生血管生成，是肺癌發生、發展過程中的重要推動因素。自1971年Folkman提出腫瘤新生血管假說以來，肺癌新生血管的機制研究逐步取得了多項突破性進展。首先，肺癌新生血管的生成是一個多種細胞、多個因子參與的複雜過程，涉及的細胞有肺癌細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞、周細胞、炎性細胞、細胞外基質等，涉及的因子有缺氧誘導因子（HIF）、血管內皮生長因子（VEGF）/VEGF受體（VEGFR）家族、血小板衍生生長因子（PDGF）/PDGF受體（PDGFR）家族、成纖維細胞生長因子（FGF）/FGF受體（FGFR）家族、Delta配體4通路（DLL4/Notch）等。具體的過程是，肺癌細胞在局部的生長導致局部缺氧，從而激活HIF，而HIF可進一步激活後續血管生成過程；其中VEGF/VEGFR的級聯反應起到主體作用；而PDGF/PDGFR對新生血管的完整性和功能具作用，並對VEGF家族的作用產生協同效應；FGF/FGFR對新生血管的完整性具作用；DLL4/Notch通路對新生血管生成具有負反饋作用。
其次，業已明確，和其他腫瘤的新生血管類似，肺癌的新生血管和正常血管在形態和功能方面均存在顯著的差別，表現為條理紊亂、分佈不均、形態扭曲、成熟性差、缺乏支持細胞，且局部低氧或缺氧。
再次，以肺癌新生血管為主要靶點的藥物，也取得了進展。其中靶向VEGF的抗體－貝伐單抗（Bevacizumab），已被證明對於組織學為非鱗癌、體能狀態良好（PS 0~1）、不存在腦轉移、無出血或血栓的肺癌患者，在改善無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）方面具有顯著的獲益，可用於與以鉑類為基礎的一線化療聯合，亦可用於晚期患者的維持治療。另外，針對VEGF的新抗體，如Ramucirumab、Aflibercept等，也正在開展治療肺癌的臨床研究，初期的研究取得了可喜的結果。但值得指出的是，針對肺癌血管生成相關因子的小分子抑制劑，如針對VEGFR/PDGFR的索拉非尼（Sorafinib）、舒尼替尼（Sunitinib）等，針對VEGFR/FGFR的Brivanib等，針對VEGFR/PDGFR/FGFR的Nintedanib等，針對VEGF4/EGFR的Vandetanib等，均未取得支持其臨床應用的陽性研究結果，而僅有重組人血管內皮抑素Endostadin（恩度），在聯合NP方案治療非小細胞肺癌（NSCLC）方面，取得了生存獲益。
《中國腫瘤時訊》：自20世紀60年代以來，國內外一直嘗試著通過篩查來實現肺癌早期診斷，從而降低肺癌病死率。請您談一下近年來肺癌篩查方面的新進展。
臧遠勝主任：在尚不能改變腫瘤發生內在因素及在短期內改變腫瘤發生外在因素的情況下，通過篩查使得更多的肺癌患者被發現在早期，從而使其獲得根治的機會，一直是國內外腫瘤學界的研究熱點。在此領域，於2011年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的美國臨床大樣本試驗（NLST），經過對近6萬人長達5年的追蹤研究，發現與普通X線胸片相比，低劑量螺旋CT（LDCT）使肺癌的死亡率降低了20％，全病因死亡率降低了6％，鼓舞了腫瘤學界對於採用LDCT篩查早期肺癌的信心。而同時，由於該研究亦發現，在篩查出的結節中，90％以上最終被證實為良性病變，且0.08％的受式者死於獲得病理組織的過程，如穿刺、手術及其他手段，引發了腫瘤學界對於該手段可能造成過度診斷、過度治療、資源浪費及心理恐慌的擔憂。
針對LDCT篩查早期肺癌的利弊，有以下幾點值得探討：首先，NLST研究在美國開展，人種的差異值得關注；其次，空氣汙染是肺癌的重要致病因素，與以吸菸為主要病因的患者相比，以空氣汙染為主要病因的患者，更多的呈現為肺部小結節病灶，考慮到中美在空氣汙染方面的顯著差異，在中國，尤其在空氣汙染相對嚴重的大城市，以LDCT篩查早期肺癌的意義是否較在美國更大，不得而知；再次，在中國不同的空氣汙染水平地區，以LDCT篩查出的肺部結節，有多少比例的病灶為良性，是同樣為90％以上，還是良性的比例與空氣汙染狀況呈反比關係，尚未知曉。因此，在中國開展相關研究，明確上述問題的答案，非常重要。同時需指出的是，空氣汙染所造成的致癌效應可能滯後5～10年，因此，動態地更新上述問題的答案，也是必要。
《中國腫瘤時訊》：儘管手術、化療、放療和分子靶向治療等手段不斷改進，但晚期肺癌患者的預後仍然很差；患者的5年生存率仍僅有16.6％，尋找肺癌治療新策略成為現今研究的焦點。隨著腫瘤免疫學的發展和分子生物學技術的發展，腫瘤的免疫治療得到廣泛關注。您能否就最新的肺癌免疫治療進展談談您的觀點。
臧遠勝主任：針對腫瘤的免疫治療大體經歷了兩個策略階段，早期的第一種策略階段是通過各種方式來增加免疫攻擊細胞的數量，即增加“友軍”的數量，代表技術是細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）技術，近期的第二種策略階段是通過解除腫瘤細胞的免疫保護機制，即解除“敵軍”的抵抗，代表技術是免疫檢查點（Checkpoint）阻斷技術。經過多年的研究結果沉澱，目前認為，CIK技術對免疫相關的腫瘤，如黑色素瘤、腎癌，具有一定的療效，而其在肺癌領域的應用，尚期待更強有力的循證醫學證據。
近年來，針對免疫檢查點的調控治療，是肺癌研究領域的熱點，其中有兩個“明星”焦點，分別是程序性死亡（PD）-1受體（PD1）及其配體（PD-L1），和細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）。簡而言之，PD1/ PD-L1和CTLA-4都能抑制腫瘤抗原特異性T細胞的增殖及其對腫瘤細胞的攻擊作用，而採用相應的抗體來阻斷PD1/ PD-L1和CTLA-4，可以逆轉該作用。目前，在肺癌治療領域研究得較為深入的有針對PD1的Nivolumab和針對CTLA-4的Ipilimumab。研究表明，Nivolumab對NSCLC的客觀有效率（ORR）達18％，其中在非鱗癌的ORR為12％，在鱗癌的ORR為33％，Nivolumab能延長晚期NSCLC患者的生存，並具有較好的安全性。考慮到在近年來，無論是化療還是靶向治療，都更多的在非鱗肺癌的治療領域取得大量進展，繼白蛋白結合型紫杉醇之後，Nivolumab可能成為肺鱗癌這個“失寵兒”所受到的新的“恩寵”。
另外研究表明，針對肺癌，在紫杉醇聯合卡鉑方案的基礎上，序貫使用Ipilimumab，可以顯著改善免疫相關無疾病進展生存期（irPFS）和免疫相關最佳總有效率（irBORR），顯著優於單純的紫杉醇聯合卡鉑方案，甚至也優於紫杉醇聯合卡鉑方案與Ipilimumab的同步使用。雖然已公佈的針對Ipilimumab的研究數量相對較少，但其應用前景值得期待。
需要指出的是，有關調控免疫檢查點治療肺癌的研究，仍處在起步階段，樂觀的估計是，該研究階段正類似於十幾年前有關EGFR TKI治療肺癌的研究階段。正如近年來有關EGFR TKI治療肺癌的研究回答了大量我們必須知曉的問題，有關調控免疫檢查點治療肺癌的研究也需回答我們大量的疑問：調控免疫檢查點治療應該在何時用，是一線、二線抑或三線？是單獨用，還是聯合用？甚麼是最佳的靶向人群篩選預測因子和療效預測因子？其安全性的底線在哪？等等。尚需開展大量前瞻性、隨機、對照研究來逐個回答。
《中國腫瘤時訊》：近兩年，肺癌的維持治療是個熱點話題，肺癌的維持治療現狀如何？目前培美曲塞、多西他賽等藥物被批准用於維持治療，能否對這些藥物在維持治療方面的應用做一下介紹？
臧遠勝主任：由於針對小細胞肺癌（SCLC）有效的方案相對較少，且療效較差，探討SCLC患者維持治療的時機尚不成熟。而維持治療卻是數量龐大的NSCLC患者所必須面對的治療決策問題。維持治療是通過在NSCLC患者完成4～6個週期一線化療的基礎上，繼續週期性給予原方案中的一種化療藥物，即同藥維持治療，或繼續週期性給予另一種化療藥物，即換藥維持治療。維持治療的目的是延長患者的生存期。
數量眾多的肺癌化療藥物都經歷了同藥維持治療研究，最終由PARAMOUNT研究證實，培美曲塞同藥維持治療可顯著延長非鱗肺癌患者的PFS和OS，而吉西他病濱、紫杉醇等的同藥維持治療，並未使得患者的生存獲益。在換藥維持領域，SATURN研究證實，厄洛替尼可延長非鱗肺癌患者的PFS和OS，而INFORM研究、JMEN研究和Fidias研究則分別證實，吉非替尼、培美曲塞和多西他賽均可延長肺癌患者的PFS，而雖然數據佔優，其對OS的延長作用卻並未達顯著性差異。正是基於這些研究結果，NCCN指南先期批准了培美曲塞的同藥維持治療和厄洛替尼的換藥維持治療。需要補充的是，近年開展的E4599、POINTBREAK等研究均證實，貝伐單抗的同藥維持治療可改善非鱗肺癌患者的PFS，其中E4599研究還提示貝伐單抗可延長OS。
儘管在肺癌的維持治療領域取得了諸多突破性進展，然而，有關既往維持治療研究的研究設計的嚴謹性、合理性，一直是腫瘤學界學者探討的熱點。例如，在開展維持治療之前，4個週期的一線化療是否足夠，如果完成了6個週期的一線化療，是否會使得維持治療的生存獲益數據不顯得那麼“光彩奪目”？維持治療試驗的對照患者，是否接受到了充分的治療，尤其是考慮到試驗中的對照組必須等到根據RECIST標準判斷病灶進展才給藥，而此時不少患者都已因病情大幅進展，PS惡化，而喪失化療機會？等等。
